LES NOUVEAUX ANTIDIABETIQUES ORAUX (ADO)

Quelles preuves d’efficacité et de sécurité ?

Le diabète de type 2 est une pathologie fréquente (5 %  de la population belge probablement). En cas d’insuffisance d’efficacité d’un régime adapté, une thérapie médicamenteuse est ajoutée, sous la forme d’un antidiabétique oral (ADO). La metformine est le seul médicament ayant démontré une efficacité en termes de mortalité diminuée chez les diabétiques obèses. Il n’est pas prouvé que son utilisation à dose adéquate et en respect des contre-indications majore le risque d’acidose lactique par rapport aux autres ADO (Salpeter 2003). Les nouveaux ADO, utilisés seuls ou en association avec des ADO plus anciens, apportent-ils des avantages en terme de morbidité et de mortalité ? Une revue de la littérature ne peut apporter aucun argument favorable en réponse à cette question, et ne peut également conclure à une plus grande sécurité. La pharmacovigilance signale des effets indésirables.

Les thiazolidinediones (glitazones)

Deux thiazolidinediones sont investiguées dans des études cliniques : la rosiglitazone et la pioglitazone. Ces études concernent le même type de population : hommes et femmes de 52 à 63 ans de moyenne d’âge, de BMI moyen situé entre 27,6 et 34,3 kg/m² (donc des obèses en forte majorité), avec une HbA1c basale (en début d’étude) en général située entre 8 et 10 %. Dix études ont concerné une monothérapie par thiazolidinediones versus placebo. Sept études ont concerné un traitement associant une thiazolidinedione à un autre antidiabétique (sulfamidé hypoglycémiant, metformine, insuline). La majorité des études sont sponsorisées par des firmes produisant les ADO.

En monothérapie

Versus -placebo, la rosiglitazone (4 ou 8 mg par jour)s’est montrée efficace sur les paramètres glycémiques (glycémie et HbA_1C) (RASKIN 2000, LEBOVITZ 2001, PHILIPS 2001) pour des patients présentant une HbA_1C moyenne de 9%, un surpoids et traités par antidiabétique oral ou par régime à l’inclusion dans l’étude. Les effets sur le profil lipidique et le poids corporel n’ont pas été comparés adéquatement avec le placebo. Les effets indésirables significatifs versus placebo sont une diminution (minime) du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite.

Versus placebo, la pioglitazone s’est révélée efficace sur les paramètres glycémiques à un dosage de 30 ou 45 mg par jour pour les patients présentant une HbA_1C initiale inférieure à 10% et à un dosage de 15, 30 ou 45 mg par jour pour ceux qui présentent une HbA_1C initiale supérieure à 10% (ROSENBLATT 2001, ARONOFF 2000, MIYASZAKI 2002). Aucun effet sur le profil lipidique ou sur le poids corporel n’est observé. Les effets indésirables ne sont pas mentionnés.

Comparée à la metformine, la pioglitazone est aussi efficace que celle-ci sur les paramètres glycémiques chez les patients (présentant un BMI moyen de 31 kg/m² ) avec diagnostic récent de diabète. Un traitement par pioglitazone provoque une augmentation minime du cholestérol total et du HDL-cholestérol, sans effet sur le LDL-cholestérol. Les patients sous metformine présentent plus souvent de la diarrhée tandis que les patients traités par pioglitazone ont plus souvent un oedème des membres inférieurs (PAVO 2003) .

En association avec d’autres traitements hypoglycémiants

Glitazones + sulfamidés hypoglycémiants (WOLFENBUTTEL 2000, KIPNES 2001).

L’adjonction de rosiglitazone 2 ou 4 mg par jour ou de pioglitazone 15 ou 30 mg par jour à un traitement par sulfamidé hypoglycémiant a un effet dose-dépendant sur l’HbA_1C. L’effet des glitazones sur le profil lipidique n’est pas univoque. L’adjonction de pioglitazone provoque plus fréquemment des oedèmes . Nous ne disposons pas de données suffisantes sur les effets indésirables de la rosiglitazone.

Glitazones + metformine (FONSECA 2000, GOMEZ-PEREZ 2002, EINHORN 2000).

L’adjonction de rosiglitazone 4 ou 8 mg par jour ou de pioglitazone 30 mg par jour à un traitement par metformine chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment équilibrés permet, à court terme, d’obtenir une plus grande réduction de l’HbA_1C qu’une monothérapie par metformine. Le gain est dose-dépendant pour la rosiglitazone. A court terme, l’association de metformine à la rosiglitazone provoque une petite augmentation du cholestérol total et du HDL-cholestérol. Pour la pioglitazone, seule une petite augmentation du HDL-cholesterol est observée. Les données concernant les effets indésirables ne sont pas disponibles dans les études.

Glitazones + insuline (RASKIN 2001, ROSENSTOCK 2002)

L’adjonction de rosiglitazone 4 ou 8 mg par jour ou de pioglitazone 15 ou 30 mg par jour à un traitement par insuline chez des patients dont le contrôle glycémique n’est pas suffisant sous insuline, permet, à court terme, d’obtenir une plus grande diminution de l’HbA_1C qu’un traitement par insuline seule. Cet effet est dose-dépendant. L’effet sur le profil lipidique des patients n’est pas évident : cet effet n’est pas mentionné dans l’étude avec la rosiglitazone et, dans l’étude avec la pioglitazone, les patients pouvaient prendre également un médicament hypolipidémiant. Un traitement associant la rosiglitazone et l’insuline provoque une augmentation du poids plus importante que l’insuline seule. Aucune donnée n’est disponible concernant les effets indésirables dans ces études.

Données de pharmacovigilance et de la presse ISDB

La presse ISDB est réservée sur la place des glitazones dans le traitement du diabète (Prescrire 2002). Elle rappelle les données de pharmacovigilance sur la toxicité cardiaque ou hépatique possible de ces produits (Prescrire 2003). Ces mises en garde n’empêche cependant malheureusement pas une utilisation inadéquate de ces molécules , avec, par exemple, des insuffisances cardiaques à la clé (MASOUDI 2003).

Les métiglinides (glinides)

Deux métiglinides sont étudiés dans des études cliniques RCTs, le répaglinide et le natéglinide.

Pour le répaglinide, les études incluent des sujets précédemment ou non traités par ADO, en majorité des hommes, d’une moyenne d’âge de 56 à 63 ans, diabétique de type 2 depuis plus de 5 ans, avec BMI moyen situé entre 27,5 et 33,2 kg/m².  Deux études concernent l’efficacité et la sécurité du répaglinide versus placebo (JOVANOVIC 2000, GOLDBERG 1998)., Trois études ont comparé le répaglinide avec une sulfonylurée avec le même type de patients. Une étude a comparé répaglinide et metformine (MOSES 1999). Le répaglinide a également été comparé à différentes sulfonylurées (LANDGRAF 1999, MADSBAD 2001, WOLFENBUTTEL 1999). La compliance au traitement (médicamenteux ou non) n’est notée dans aucune étude. Le follow-up est inférieur à 80 % dans 4 études sur 6. La majorité des études sont sponsorisées par des firmes produisant les ADO.

Pour le natéglinide, les études incluent des hommes et des femmes d’une moyenne d’âge de 54 à 61 ans, présentant un diabète de type 2 depuis plus de 3 ans et un BMI moyen atteignant de 28,1 à 31,6 kg/m². Deux études ont comparé l’efficacité et la sécurité du natéglinide versus placebo (HANEFELD 2002, SALORENTA 2002). Une étude a comparé l’association de natéglinide à la metformine versus natéglinide seul (HORTON 2000) et une autre l’association de natéglinide et rosiglitazone versus rosiglitazone seule (FONSECA 2003).

La majorité de ces études (8 sur 10) est financée par les firmes productrices d’ADO.

En monothérapie

Pour le répaglinide, versus placebo, administré  pendant 18 ou 24 semaines, il a démontré une plus grande efficacité sur l’HbA_1C. Cette diminution du taux d’HbA_1C est, en valeur relative par rapport aux valeurs basales, moindre dans les groupes précédemment traités par antidiabétiques oraux. L’augmentation du taux d’HbA_1C en cours d’étude dans les groupes placebo amplifie la différence observée. La glycémie à jeun est également diminuée versus placebo, relativement de 74 mg/dl pour 18 semaines de traitement et de 66 à 68 mg/dl pour 24 semaines de traitement. L’augmentation de la glycémie en cours d’étude dans le groupe placebo amplifie la différence observée. Ce traitement ne modifie pas le profil lipidique, ni le poids corporel. Un traitement de 24 semaines ne montre pas de différence dans les effets cardiovasculaires indésirables. (GOLBERG 1998, JOVANOVIC 2000).

L’efficacité du répaglinide versus sulfonylurée est difficile à préciser : égale à court terme (14 semaines), égale ou supérieure à un an selon les études. A long terme (1 an) on observe une augmentation de l’HbA_1C avec les deux classes de médicaments sauf dans le groupe n’ayant pas pris précédemment d’antidiabétiques oraux. Dans ce groupe, le répaglinide est plus efficace. L’efficacité du répaglinide sur la glycémie à jeun est supérieure à celle du glipizide, particulièrement chez les patients n’ayant pas pris précédemment d’antidiabétiques oraux. Son efficacité pour ce critère n’est cependant pas supérieure à celle du glibenclamide. Le profil lipidique n’est pas modifié par le répaglinide versus glipizide, gliburide et glibenclamide sauf le taux d’HDL-cholestérol qui est légèrement augmenté pour le répaglinide versus glibenclamide. Versus glipizide, glyburide et glibenclamide, le répaglinide ne montre pas de différence dans la modification du poids. Il n’y a pas de différence d’effets indésirables non hypoglycémiques entre le répaglinide et le glipizide ou le glyburide.

Pour le natéglinide, un traitement de 12 ou 24 semaines par natéglinide 60 ou 120 mg 3 fois par jour permet d’obtenir une réduction de l’HbA_1C ; un traitement de 180 mg 3 fois par jour pendant 12 semaines le permet également. Pour une dose de 30 mg 3 fois par jour les données sont contradictoires. Un traitement de 12 ou 24 semaines avec une dose de 120 mg 3 fois par jour permet de réduire la glycémie à jeun. Pour les doses de 30, 60 et 180 mg 3 fois par jour, les données sont contradictoires. Un traitement de 12 semaines ne modifie pas le profil lipidique. Un traitement de 24 semaines ne montre pas de différence dans la modification du poids mais provoque davantage d’hypoglycémies (HANEFELD 2002, SALORANTA 2002).

En association avec d’autres traitements hypoglycémiants

Répaglinide + metformine

Un traitement combiné répaglinide + metformine versus répaglinide ou metformine utilisé seul permet d’obtenir un taux plus bas d’HbA_1C, d’atteindre une diminution de la glycémie à jeun. Il ne modifie pas le profil lipidique, entraîne une prise de poids versus metformine ou répaglinide seul et plus d’hypoglycémies que le répaglinide seul ou la metformine seule (qui ne provoque pas d’hypoglycémies).

Natéglinide + metformine

Un traitement combiné metformine + natéglinide est plus efficace qu’un placebo et qu’une monothérapie par metformine ou natéglinide sur la baisse de l’HbA_1C et celle de la glycémie à jeun. Aucune donnée n’est disponible pour permettre de conclure quant aux effets sur le profil lipidique, sur le poids et sur les effets indésirables.

Natéglinide + rosiglitazone versus rosiglitazone

Un traitement combiné de natéglinide et de rosiglitazone versus rosiglitazone seul permet d’atteindre un taux d’HbA_1C plus bas et d’obtenir une glycémie à jeun plus basse. Il augmente le poids, ne montre pas de différence sur le profil lipidique mais les études ne permettent pas de tirer conclusions pour les effets indésirables.

Données de pharmacovigilance et de la presse ISDB

La presse ISDB est réservée quant à l’apport thérapeutique des glinides (Prescrire 2000, DTB 2003). Le répaglinide est analysé comme non supérieur à la metfomine et au glibenclamide (DTB 2003), le natéglinide n’étant indiqué qu’en association avec la metfomine (DTB 2003). Une comparaison de cette dernière association avec une association de metformine + sulfonylurée n’a cependant pas été publiée, ce qui ne permet donc pas de situer l’intérêt de cette nouvelle association par rapport à la pratique actuelle. L’intérêt éventuel, sur les pathologies cardio-vasculaires, de la diminution de la glycémie post-prandiale obtenue par les glinides n’est actuellement pas prouvée. Dans certaines études, quelques rares cas d’incident cardiaque ont été observés mais non attribués, par les auteurs, aux glinides. L’association de glinides (répaglinide) à certains autres médicaments (gemfibrozil) augmente le risque d’hypoglémie (Prescrire 2003).

Commentaires

La recherche dans la littérature réalisée pour le Consensus de l’INAMI (Projekt Farmaka 2003), avait amené le groupe de chercheurs à faire différents commentaires à propos des études randomisées contrôlées sélectionnées puis validées (suivant une méthodologie stricte). Nous les reprenons et développons ci-dessous.

1. La population des études
   La population des études est constituée de diabétiques de type 2, en forte majorité caractérisés par un BMI> 30 kg/m².
   
   
2. La qualité des études
   Les études sont, en général, de durée relativement courte (8 à 32 semaines), à part quelques très rares recherches sur un an voire plus. Le diabète est une maladie chronique. L’efficacité et la sécurité des traitements à long terme est capitale pour le patient (et pour le prescripteur). Les études ne permettent pas de répondre à cette question.
   Le taux de suivi (follow-up) dans les études est souvent inférieur à 80 %, sans motif donné, ce qui peut relativiser la valeur des résultats. Une évaluation rigoureuse de la qualité méthodologique des études montre un score moyen peu élevé (7,5 à 9,5 sur 15 de notre échelle) (Projekt Farmaka 2003).
   
   
3. Les résultats des études
   - les résultats d’HbA1c présentent des intervalles de confiance qui sont souvent relativement larges par rapport au chiffre repère (arbitraire) de 7,1 % généralement accepté pour dire que le diabète est correctement équilibré. Ceci représente aussi un NNT relativement élevé. Il paraît plus intéressant pour le clinicien de déterminer le taux de patients qui atteignent cet équilibre de leur diabète, donc une HbA1c < 7,1 %.
   - dans la majorité des études les taux de glycémie et d’HbA1c s’élèvent en cours d’étude dans le groupe placebo. Il en résulte un chiffre plus important pour la différence de résultat observée entre la molécule active étudiée et le placebo. Un regard sur l’évolution des chiffres par rapport aux valeurs basales reste toujours intéressant.
   - le bénéfice d’une diminution d’HbA1c inférieure à 1 % (résultat de la majorité des études) peut paraître minime. Pour le seul médicament qui ait démontré une diminution des complications macrovasculaires chez les diabétiques de type 2 obèses, la metformine,  dans l’étude UKDPS 34, le bénéfice clinique était associé à une diminution d’HbA1c de 0,6 % par rapport au groupe contrôle (traitement conventionnel ) (7,4 % versus 8,0 %).
   
   
4. Effets indésirables : les études, la pratique et la pharmacovigilance
   Les études ne rapportent que rarement des effets indésirables en fréquence significative. S’ils sont mentionnés, aucune analyse statistique de ceux-ci n’est mentionnée, ce qui ne permet pas de conclusion valide quant à la sécurité de ces médicaments.
   La pharmacovigilance appelle cependant à la prudence, par exemple en fonction de risques cardiaques et hépatiques des glitazones (Revue Prescrire 2003 ;241 :508).
   Des utilisations de certains médicaments dans des situations où ils sont contre-indiqués représentent également un risque : metformine et glitazones chez des patients en insuffisance cardiaque (MASOUDI 2003).
   Hypoglycémies et contrôle du diabète
   Les études médicamenteuses dans le diabète de type 2 confirment pour la plupart le lien entre la plus grande fréquence de survenue d’épisodes d’hypoglycémie et un meilleur équilibre du diabète . La plupart ne rapportent cependant pas ces épisodes de manière systématique, particulièrement les études sur l’association d’un ADO à de l’insuline. Des arguments pharmacologiques sont avancés pour affirmer que les glinides provoquent moins d’hypoglycémies que les sulfonylurées. Dans les études analysées, cette affirmation n’a pas été confirmée
   
   
5. Glycémie post-prandiale
   Des données épidémiologiques indiquent que la glycémie post-prandiale est un facteur isolé de risque cardiovasculaire chez des patients présentant une glycémie à jeun < 110 mg/dl et une HbA1c < 7 %. Plus cette glycémie post-prandiale est basse, au moindre est le risque cardio-vasculaire (GERICH 2003).
   Il n’existe cependant pas, à l’heure actuelle, d’étude publiée d’une intervention permettant de diminuer la glycémie post-prandiale démontrant une efficacité sur des critères cardio-vasculaires.
   Dans les études analysées portant sur les glinides, aucune amélioration de la glycémie post-prandiale des glinides versus sulfonylurées n’est observée. Les études (d’une durée maximale d’un an) ne rapportent pas d’augmentation significative d’événements cardiovasculaires. Dans certaines de ces études, des événements cardio-vasculaires graves sont rapportés mais non attribués aux molécules employées.
   
   
6. Association d’insuline aux ADO
   Des études comparant une monothérapie par ADO et une association d’ADO avec de l’insuline n’ont pas été identifiées dans la recherche dans la littérature. Certaines études  comparent, par contre, un traitement par insuline seule versus insuline + ADO (metformine, rosiglitazone, pioglitazone, glimepiride) et montrent, dans ce cas, l’utilité de l’association versus insuline seule sur des critères de taux de glycémie ou d’HbA_1c. Aucune évaluation sur d’autres critères (complications liées au diabète) n’a été publiée (Revue Prescrire 2002 ;231 :612-4).
   Parmi les sulfonylurées, seul le glimépiride est approuvé par la FDA en association avec l’insuline.
   
   
7. Dans la littérature, rien ne permet actuellement de conclure  sur l’intérêt de rajouter de l’insuline à un traitement par ADO ne donnant pas un équilibre satisfaisant du diabète. Les avis d’experts restent également partagés sur cette question (GARBER 2003 – WESTPHAL 2003 Arch Intern Med 2003 ;163 :1781-5).
   
   

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