Risque d’infarctus et AINS, particulièrement les COXIBs  choisir COXIBS ou COXIBs

L’affaire du Vioxx ®, le rofécoxib, une anti-inflammatoire non stéroïdien inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygenase 2, médicaments appelés COXIBS, reste dans les mémoires : brusque retrait du marché par la firme qui le produisait, après avoir accumulé un plantureux bénéfice, en raison de communications d’effets cardiovasculaires en fait connus depuis plusieurs années mais sans identification formelle du risque par les agences de médicaments et sans avertissement correct des populations concernées.  Cette affaire a entraîné des remises en question de la passivité de telles agences vis-à-vis de données connues et de très nombreuses études de produits de la même classe thérapeutique qui voulaient se défendre de présenter un risque semblable et se targuaient même parfois, très habilement, d’être « le choix du cœur ».

Risque de classe pour les COXIBS : les études d’observation

Les autorités de santé (FDA, EMEA) ont clairement conclu à un risque cardiovasculaire pour la classe des COXIBS.  De nombreuses études d’observation, cas contrôles ou de cohorte rétrospective, continuent cependant à être publiées sur ce sujet. Une synthèse de ce type d’études publiées entre 2000 et 2005 (1) montre pour un total de seize études un risque relatif d’infarctus du myocarde augmenté significativement pour l’ibuprofène (RR de  1.07 avec IC à 95% de 1.02 à 1.12), pour le diclofénac (RR de 1.44 avec IC à 95% de 1.32 à 1.56), pour le rofécoxib (RR de 1.26 avec IC à 95% de 1.17 à 1.36), mais non pour le célécoxib (RR de 0.96 avec IC à 95% de  0.90 à 1.02)  ni pour le naproxène (RR de 0.95 avec IC à 95% de 0.92 à 1.05), ceci pour toutes les doses utilisées.  Pour les premiers mois de 2006, nous avons trouvé neuf études d’observation publiées. Leurs résultats sont contradictoires : risque d’infarctus du myocarde augmenté pour tous les AINS, sélectifs ou non (y compris le naproxène), soit pas de risque augmenté avec le célécoxib mais risque augmenté avec le rofécoxib et l’étoricoxib, soit pas d’augmentation de risque avec les AINS sauf le rofécoxib, soit moindre risque avec le célécoxib qu’avec le méloxicam, soit absence de risque avec le naproxène, soit augmentation de risque avec le rofécoxib et le célécoxib en cas de traitement prolongé (plus de 180 jours). Les résultats des études d’observation semblent donc contradictoires. Une dernière étude d’observation (2), prospective, sur une importante cohorte (121 701) d’infirmières américaines (Nurses’ Health Study), évalue, sur une durée de 12 ans, le risque de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs en fonction de la prise d’un AINS (en majorité de l’ibuprofène) ou de paracétamol également. Ils notent une augmentation du risque avec les deux classes de médicaments, en cas de consommation élevée (≥ 15 comprimés par semaine) : RR 1,86 (IC à 95% de 1,27 à 2,73) pour les AINS et RR 1,68 (IC à 95% de 1,10 à 2,58) pour le paracétamol. Le risque est plus important en cas de tabagisme. Pour une consommation faible ou modérée (< 22 comprimés par mois) aucun lien n’est observé. Cette étude d’observation concerne cependant un public sélectionné (infirmières), et malgré une correction des données pour les facteurs de risque cardiovasculaires et les motifs de prise chronique d’analgésiques, les limites de ce type d’étude d’observation persistent quant au lien de causalité.

Risque de classe pour les COXIBS : les RCTs et leurs méta-analyses

La publication de méta-analyse de RCTs, aux conclusions plus fiables, était donc attendue avec beaucoup d’impatience. Une première (3), a ciblé le risque encouru lors de la prise de célécoxib.  Elle montre, versus placebo, Odds Ratio (rapport de cotes)  d’incidence d’infarctus du myocarde à la limite de la signification statistique : OR 2,26 (IC à 95% de 1,0 à 5,1). Pour l’ensemble des événements cardiovasculaires, les décès d’origine cardiovasculaire ou les accidents vasculaires cérébraux, les résultats ne sont pas significatifs. Versus autres AINS et paracétamol, le risque est significativement augmenté pour l’incidence d’infarctus du myocarde : OR 1,88 (IC à 95% de 1,15 à 3,08). Les auteurs n’ont pu identifié que 6 études de plus de 6 semaines et mentionnant les résultats de survenue d’événements cardiovasculaires, malgré une consultation des base de données habituelles (Medline, Embase, Cochrane, …) mais aussi des firmes pharmaceutiques et du site web de la FDA . En se servant des mêmes bases de données, mais manifestement avec une force persuasive plus importante, Kearney et coll (4) localisent 42 RCTs concernant le célécoxib  et un total de 138 RCTS comportant une comparaison entre un COXIBS et un placebo ou un AINS non sélectif ou les deux (incluant un total de 145.373 patients).  Tous les COXIBS actuellement évalués dans des études (rofécoxib, célécoxib, étoricoxib, lumiracoxib, valdécoxib) et de nombreux AINS non sélectifs (naproxène (n études=42), ibuprofène (n=24), diclofénac (n=26), nabumétone, indométhacine, loxoprofène et kétoprofène (n=7 au total)) sont comparés. L’incidence d’événements vasculaires est de 1,2% par an pour les COXIBs et de 0,9% pour le placebo, soit un rapport de proportion de 1,42 (IC à 95% de 1,13 à 1,78 ; p=0,003), sans différence entre les différents COXIBS évalués. C’est le risque d’infarctus du myocarde qui est particulièrement accru : rate ratio de 1,86 (IC à 95% de 1,33 à 2,59). Les études sont en majorité d’une durée inférieure à un an (moyenne de 11 semaines) et deux tiers des incidents observés l’ont été dans les études durant plus d’un an. Une relation dose - risque cardiovasculaire ne peut être établie (les données sont insuffisantes) sauf, peut-être  une tendance de relation pour le célécoxib. Versus AINS « traditionnels » :  l’incidence d’événements vasculaires est de 1,0% par an pour les COXIBs et de 0,9% pour les AINS non sélectifs, soit un rate ratio de 1,16 (IC à 95% de 0,97 à 1,38 ; p=0,1) donc non significatif. Les résultats sont cependant fort différents selon qu’il s’agisse du naproxène ou des autres AINS non sélectifs. Versus naproxène, le rate ratio d’événements vasculaires est de 1,57 (IC à 95% de 1,21 à 2,03 ; p= 0,0006), avec un risque d’infarctus doublé (2,04 ; IC 0 95% de 1,41 à 2,96 ;p=0,0002). Versus autres AINS   traditionnels, ces différences ne sont pas significatives. Les auteurs de cette méta-analyse ont également tenté de comparer le risque cardiovasculaire avec les AINS non sélectifs. Ils recourent, cependant, dans ce domaine, à des comparaisons indirectes entre études. Leurs conclusions d’un risque significativement accru avec le diclofénac mais non avec le naproxène ou l’ibuprofène demandent confirmation.

Risque dépendant de la durée  de traitement et/ou de la dose

Peut-on établir une relation nette entre d’une part la durée, et d’autre part la dose d’AINS sélectif ou non sélectif consommés ? Pour la dose des AINS non sélectifs, les auteurs de la méta-analyse (4)  proposent un risque significatif observé pour des doses fortes d’ibuprofène uniquement, mais, comme mentionné plus haut, la fiabilité de leur analyse demande confirmation.  Pour les AINS sélectifs, ces mêmes auteurs ne peuvent établir une relation dose - risque cardiovasculaire, sauf, peut-être, pour le célécoxib pour lequel une tendance dose/toxicité cardiovasculaire semble observée. Il existe peu d’études à long terme (plus d’un an) et des études à court terme ont montré un risque, soit dans des populations à haut risque (études avec du parecoxib-valdecoxib post pontage coronarien), soit des personnes âgées en moyenne de 75 ans (5) pour le rofécoxib mais non pour le célécoxib (manque de puissance de l’étude ?). Un autre auteur (6) après une analyse statistique fouillée de l’étude APPROVe (7) avec le rofécoxib conclut qu’il n’est pas possible de conclure à une sécurité à court terme du rofécoxib.

Le débat actuel concernant le risque cardiovasculaire des COXIBs ne doit pas occulter les autres incertitudes quant à leur intérêt relatif par rapport aux AINS non sélectifs : une efficacité généralement semblable au point de vue symptomatique, l’absence de preuve d’un bénéfice en termes de complications gastro-duodénales, au moins à long terme ou en cas d’utilisation dans une population importante en nombre, une toxicité rénale, un risque accru d’insuffisance cardiaque en cas d’hypertension artérielle, de diabète ou d’insuffisance rénale (8).

Pierre Chevalier

Références

1. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin pharmacol Toxicol 2006;98(3):266-

2. Chan AT, Manson JAE, Albet CM, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006;113:doi

3. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.

4. Kearney PM, Baigent C, Godwin J et l. Do selective cyclo-oxugenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis ? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8.

5. Lévesque LE, Brophy JM, Zhang B. Time variations in the risk of myocardial infartion among elderly users of cOX-2 inhibitors. CMAJ 2006;174(11):online.

6. Lagakos SW. Time-to-event analyses for long-term treatments – The APPROVe tral. N Engle J Med 2006;355:113-7.

7. Bresalier R, Sandler R, Quan H et al. Cardiovascular associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial (APPROVe). N Engl J Med 2005;352:1092-102.

8. Garcia Rodriguez LA, Herandez-Diaz S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology 2003;14:240-6.