ACTION N° 92: La pharmacovigilance belge est trop timide et trop lente. L’exemple du salmétérol (2.2006)

LLG n° 49, mars 2006 

Attention aux bêta2mimétiques LA dans l'asthme :

 

 

Le 18 novembre 2005, la FDA ( Agence Fédérale Américaine du Médicament) a attiré l’attention des professionnels de santé sur l’augmentation du risque de crises d’asthme sévère et de décès associés chez les utilisateurs d’inhalateurs en poudre contenant des β2 mimétiques de longue durée d’action (LABA) tels que le salmeterol (Serevent®, Seretide®) et le formoterol (Foradil®, Oxis®, Symbicort®). Cfr. www.fda.gov/cder/drug/advisory/LABA.htm

En août 2003 (cfr http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/aug03.htm ), la FDA avait déjà demandé aux fabricants de ces produits d’inclure dans la notice un avertissement signalant ces risques et recommandant aux patients de ne pas utiliser ces produits en cas d’aggravation soudaine de leur asthme.  

Une étude récente  (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) (1) n’a pas montré de différence pour son critère de jugement principal ( mortalité d’origine respiratoire ou  crises mettant en jeu le pronostic vital) chez les asthmatiques chez qui on ajoutait du salmeterol versus placebo à leur traitement antiasthmatique habituel. Bien que ces LABA diminuent les crises d’asthme dans d’autres études, l’étude SMART montrait une augmentation faible mais significative de certains critères de jugement secondaires : mortalité d’origine respiratoire, mortalité liée à l’asthme (13 décès chez les 13.174 patients sous salmeterol versus 4 décès chez les 13.179 patients sous placebo ; RR 4,37 ; 95% CI, 1,25 à 15,34). Une analyse de sous groupes suggérait un risque plus important chez les noirs américains (facteurs génétiques en cause ?), motif pour lequel cette étude a été interrompue prématurément. Les données tirées de l’étude SMART ne permettaient pas de savoir si l’usage concomitant de corticoïdes inhalés protège de cet effet péjoratif des LABA.

Bien qu’aucune étude n’ait pu déterminer si le formoterol est aussi associé à une augmentation de la mortalité liée à l’asthme, de petites études ont établi un lien entre son usage et une augmentation de l’incidence des exacerbations sévères de l’asthme (cfr www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/formoterolHCP.pdf ). Une récente étude (2) sur le formoterol ne retrouve pas de toxicité particulière mais elle présente quelques carences méthodologiques (non aveugle, conflits d’intérêts, courte durée -16 semaines). Il n’y a pas d’information disponible quant à un risque équivalent pour l’asthme d’effort ni chez les BPCO.

 

En Belgique, à ce jour (6.2.2006), aucune mise en garde n’a été diffusée par la pharmacovigilance. Les Folia Pharmacothérapeutica signalent dans leur numéro de novembre 2005, lors d’une synthèse sur le traitement médicamenteux de l’asthme chronique, « Il est suggéré, mais pas généralement admis, que l’utilisation prolongée d’un β2-mimétique à longue durée d’action diminuerait l’effet bronchoprotecteur, et que les β2-mimétiques à courte durée d’action seraient alors moins efficaces au moment de l’apparition d’un bronchospasme ». La Revue PRESCRIRE (2) et La Lettre du GRAS (3) avaient signalé à l’époque cette surmortalité sous salmétérol en l’attribuant à sa non association à un corticoïde inhalé. Rappelons que les LABA ne sont employés dans le traitement de fond de l’asthme qu’après échec des corticoïdes inhalés seuls et doivent toujours venir en add-on, donc ne jamais être utilisés seuls. Dans l’étude SMART, seuls 47% des patients étaient sous corticoïdes inhalés! Le GRAS, dans son action 36 en 11.1997, avait protesté contre une publicité médiatique indirecte parue à la RTBF et présentant le Serevent® de Glaxo comme un médicament de la crise d’asthme.

 

(1) NELSON HS & SMART Study Group.  The salmeterol Asthma Research Trial :

A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol

Chest 2006 ; 129(1) :15-26

(2) WOLFE J. Formeterol, 24µg bid, and serious asthma exacerbations : similar rates compared with formoterol , 12 µg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006 ; 129(1) :27-38

(3) LRP.  Surmortalité sous salmétérol non associé La Revue Prescrire 2003 ; 23 (238): 267

(4) BOUNITON M.  BPCO : les innovations thérapeutiques sont-elles réelles ? La Lettre du

     GRAS 2003 ; 40 ; 62