L’arrêt prématuré d’études cliniques LLG n°49, mars 2006
Dans la précédente Lettre du GRAS, nous
vous avons présenté une analyse d’une étude clinique arrêtée prématurément (1).
Nous vous promettions de revenir sur ce sujet. La publication récente d’une synthèse
méthodique de l’ensemble des études arrêtées prématurément réalisée par Montori
et coll. (2) est l’occasion de satisfaire pour nous à cette promesse.
Les RCTs peuvent être arrêtées
prématurément pour différentes raisons: soit parce que les évaluations
intermédiaires montrent un effet délétère trop important du traitement actif,
soit parce que les résultats paraissent plus favorables que prévu, apportant au
groupe traité un avantage clinique tel qu’il serait irresponsable de n’en pas
faire profiter le groupe de sujets non traités par cette molécule, soit encore
pour des raisons purement commerciales.
Les auteurs et surtout les sponsors de RCTs
arrêtées prématurément pour résultats intermédiaires favorables focalisent
l’attention de la presse (médicale) et des médecins sur ces résultats :
« avancée thérapeutique majeure », « nécessité éthique
d’interrompre cette étude de non infériorité », « intérêt vital à
communiquer immédiatement au monde entier » (3).
Montori et coll identifient 143 RCTs stoppées
prématurément en raison de résultats favorables. La proportion de ces RCTs sur
l’ensemble des RCTs publiées dans la presse médicale à impact le plus important
(les grandes revues internationalement connues) était de 0,5% en 1990-1994 pour
atteindre 1,2% en 2000-2004 (p<0,001 pour la progression). En moyenne, ces
études n’avaient recruté que 63% (ET 25%) de la population prévue et étaient
arrêtées après 1 analyse intermédiaire, avec une moyenne de 66 événements
correspondants au critère de jugement primaire. Nonante-quatre pourcent de ces
études arrêtées prématurément ne mentionnaient pas l’ensemble des conditions
requises pour justifier un arrêt prématuré : échantillon prévu au départ,
analyse intérimaire après laquelle le traitement était arrêté, critère d’arrêt
prédéfini motivant la décision d’interruption, analyses intérimaires adéquates
prévues initialement pour le suivi et l’arrêt. Les études comportant le moins
d’événements correspondants aux critères d’évaluation montrent le plus grand
effet du traitement (odds ratio 28 (IC à 95% 11-73). Seules 117 de ces études mentionnent
leurs sources de financement ; 64 parmi elles sont financées par
l’industrie.
Dans un éditorial publié dans le même
numéro du JAMA, Pocock reprécise les règles communément admises pour justifier
un arrêt prématuré d’une étude (3). Il rappelle les recommandations faites aux
différentes revues par CONSORT de ne pas publier les études arrêtées
prématurément si elles ne remplissent (et ne fournissent) pas les conditions
requises. La présence d’un Data Monitoring Committee (DMC) ou Data and Safety
Monitoring Bord (DSMB) qui est chargé de d’examiner les données intermédiaires,
lors de termes préalablement fixés, avec les tests statistiques appropriés et
mandaté pour demander l’arrêt prématuré de l’étude en fonction de critères
prédéfinis. Une forte minorité des 143 RCTs arrêtées ne possédait pas de DMC ou
de DSMB. Une importante minorité ne mentionnait pas, dans le protocole, le
nombre d’analyses intermédiaires prévues ni les conditions posées pour un arrêt
prématuré. Seules 6% de ces études remplissaient toutes les conditions
recommandées.
Pour atteindre une certitude
statistique suffisante d’un bénéfice acquis lors d’une analyse intermédiaire,
il faut se référer à une valeur p <0,001. Pour les 66 événements mentionnés,
en moyenne, dans les études arrêtées prématurément, ceci signifie dans un
rapport 46/20 une réduction de 57%, ce qui est très rarement le cas. Pocock
reprend des analyses de l’étude CHARM (4°. La quatrième analyse intermédiaire,
à un an de suivi moyen, montrait une réduction de risque de 24% avec un
p<0,001 (260/339 décès). Au terme du délai initialement prévu (3,1 an de
moyenne) la réduction de risque était de 9% (886/945 décès ; p=0,055). Un
arrêt prématuré de l’étude (avec satisfaction aux critères recommandés !)
aurait induit les praticiens en erreur.
Une décision d’arrêt prématuré doit
faire une balance entre le risque de priver des patients (dont les patients du
groupe contrôle dans l’étude) d’un (nouveau) traitement efficace et la
nécessité de fournir à la société des preuves suffisamment solides et non
uniquement liées au hasard. Il semble entre autres, non justifié d’interrompre
prématurément un essai concernant un traitement chronique parce que des
résultats précoces montrent un bénéfice. Il faut, bien sûr, également évaluer
la totalité des preuves disponibles, dans l’étude en cours comme dans celles
déjà publiées.
Les auteurs de la synthèse méthodique
concluent que les RCTs arrêtées prématurément pour bénéfice montré omettent
fréquemment de fournir l’information pertinente concernant cet arrêt d’étude, montrent
une efficacité vraisemblablement peu importante, particulièrement si le nombre
d’événements est faible. Ils suggèrent aux lecteurs de telles études de les
considérer avec scepticisme. Nous nous associons à cette recommandation
Pierre Chevalier.
Références