EFFETS CARDIOVASCULAIRES INDESIRABLES

Plusieurs RCTs ont été construites pour évaluer la sécurité des coxibs. Comme les firmes voulaient surtout démontrer la soi-disant meilleure tolérance digestive de ces molécules, les études ont été construites dans ce sens. Dans ce type d'étude, le risque d'infarctus du myocarde est, par exemple, plus important avec le rofécoxib qu'avec la naproxène (étude VIGOR, Bombardier 2000).

Dans une autre étude, CLASS,  (Silverstein 2000), l'incidence d'événements cardiovasculaires indésirables n'est pas, dans la publication initiale, différente selon les groupes célécoxib, ibuprofène ou diclofénac. Les données complètes de l'étude, révélées par la FDA, montrent cependant une différence significative (OR 1,17; IC à 95% 0,99-1,39) d'effets indésirables sérieux dans le groupe célécoxib. Un examen post hoc de ces données (Strand 2002) réinterprété par un autre auteur (FitzGerald 2003) indiquent, sans analyse statistique des chiffres : célécoxib incidence de 1,4% d'effets cardiovasculaires thromboemboliques sérieux, diclofénac 1,6% et ibuprofène 0,7%. Une autre étude comparant rofécoxib et naproxène montre une tendance à une majoration de l'incidence d'événements cardiovasculaires thrombotiques (ATCP, y compris infarctus du myocarde) avec la rofécoxib (0,4% versus 0,3%, différence non significative, p>0,2; 5 infarctus du myocarde pour le groupe rofécoxib pour 1 dans le groupe naproxène; p>0,2). Un autre auteur (Wright 2002), sur base des données complètes publiées par la FDA, indique une incidence cumulée accrue pour l'infarctus du myocarde, les événements ischémiques et la survenu de fibrillation auriculaire pour le célécoxib par rapport aux autres AINS (RR 1,55; IC à 95% 1,04-2,30).

Les données connues de la dernière étude en date (APPROVe), arrêtée prématurément, semble montrer l'apparition de ce risque même à une dose dite plus faible, mais après un certain temps d'utilisation (18 mois).

Pour le lumiracoxib, une étude d'une durée de 52 semaines (Schnitzer 2004), a montré une tendance à l'augmentation de risque (infarctus du myocarde non fatal et silencieux, accident vasculaire cérébral ou décès d'origine cardiovasculaire) : HR 1,14 (IC à 95% 0,78-1,66; p=0,5074).

Les données concernant l'incidence d'insuffisance cardiaque sont contradictoires : incidence accrue pour le rofécoxib versus célécoxib dans une étude (Whelton 2001), non statistiquement différente pour le rofécoxib versus célécoxib (Whelton 2002), non statistiquement différente pour le rofécoxib versus naproxène dans une troisième étude (Hawkey 2003).
Ces RCTs n'avaient cependant pas la puissance nécessaire pour établir le risque cardiovasculaire avec certitude.

D'autres RCTs, conçues pour évaluer l'efficacité des coxibs livrent des indications sur les effets indésirables observés. Les conclusions sont encore plus difficiles. Soit ces RCTs ne mentionnent pas si des effets cardio-vasculaires indésirables (sérieux ou non) sont survenus, soit mentionnent que certains sont survenus sans les détailler (en arguant, parfois, du fait qu’ils n'ont pas été attribués, par les auteurs, au médicament évalué), soit en les détaillant mais en mentionnant qu'ils n'ont pas été attribués, par les auteurs, au médicament évalué. Pour chaque coxib étudié (célécoxib, étoricoxib, rofécoxib, parécoxib et vadécoxib), des survenues d'événements cardiovasculaires indésirables sérieux (rares) sont mentionnées dans une ou plusieurs études dont la durée est généralement courte et la puissance insuffisante pour établir le risque cardiovasculaire avec certitude. Une étude dans une population particulièrement à risque (pontage coronarien) (Ott 2003) montre, par exemple plus d'infarctus du myocarde (5/1) d'événements cérbrovasculaires (9/1) dans le groupe parécoxib-valdécoxib que dans le groupe placebo (différence non significative).

Etant donné les incertitudes soulevées par toutes ces RCTs, il est intéressant de consulter les analyses d'observation et les synthèses de la littérature sur ce sujet.

Le risque cardiovasculaire semble, pour le rofécoxib en tout cas, croître ou apparaître après un certain délai d'utilisation du coxib. Dans une étude d'observation (Solomon 2004) cependant, le rofécoxib provoque plus d'hospitalisation pour infarctus que le célécoxib, mais uniquement pendant les périodes inférieures à 90 jours de traitement. Il est communément admis, actuellement, qu'un délai d'observation insuffisant (moins de 8 à 12 mois) pourrait ne pas rendre compte de l'augmentation de ce risque (OHSU 2003). Pour le rofécoxib, ce risque a initialement été corroboré à la dose utilisée (Ray 2002).

EFFETS THROMBO-EMBOLIQUES (à départ veineux)

Dans une RCT avec le lumiracoxib (Schnitzer 2004), un risque semblable de thrombose veineuse est observé avec le lumiracoxib (0,07%) et les autres AINS (naproxène, ibuprofène). Les données complètes de l'étude CLASS par la FDA donnent pour l'incidence de TVP: célécoxib 0,3%, diclofénac 0,5%, ibuprofène < 0,1%. Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de conclure quant aux effets indésirables thrombo-emboliques plus important des coxibs.