Effets
indésirables des coxibs
En vue de la conférence de consensus de l'INAMI sur le bon usage des anti-inflammatoires
non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2,
une recherche systématique dans la littérature a été effectuée (Projekt Farmaka
– CUMG de l'UCL). Avec l'autorisation de ce groupe, nous reproduisons ici des
éléments de leur synthèse.
EFFETS GASTRO INTESTINAUX INDESIRABLES
Certaines
RCTs suggèrent que le célécoxib (étude
CLASS, Silverstein 2000) et le rofécoxib
(étude VIGOR, Bombardier 2000) donnent moins souvent lieu à des effets
indésirables gastro-intestinaux (sérieux), ce résultat peut être mis en doute.
Dans
l'étude CLASS publiée dans le JAMA, l'incidence annuelle de complications
d'ulcères (perforation, obstruction ou hémorragie) n’est significativement
moins élevée pour le célécoxib que dans
le sous-groupe de patients qui ne prennent pas d'acide acétylsalicylique (0,44%
versus 1,27% ; p=0,04). L'incidence annuelle de la combinaison des
complications d'ulcère et des ulcères symptomatiques n’est moins élevée que
dans le groupe total d’utilisateurs de célécoxib (2,08% versus 3,54%; p=0,02).
Cette
publication était cependant incomplète. L'étude CLASS était, en fait,
l'assemblage de deux études s'étalant sur une durée de 12 à 15 mois, la
publication dans le JAMA ne concernant que les premiers 6 mois. Toutes les
complications relatives aux ulcères gastro-duodénaux se sont manifestées après
les 6 premiers mois dans le groupe célécoxib. A la fin de la durée totale de
l'étude, il n'y avait plus de différence quant à la sécurité gastro-intestinale
entre les groupes (RR 0,83; IC à 95% 0,46-1,5). Il y avait également, pour la
durée totale de l'étude, davantage d'effets indésirables sérieux dans le groupe
célécoxib (RR 1,22-1,47).
Dans
l'étude VIGOR, qui évalue la sécurité du rofécoxib versus naproxène, les
critères d'exclusion sont fort sévères : antécédent gastro-intestinal, rénal ou
cardiaque, consommation d'acide acétylsalicylique. Après neuf mois, moins
d'incidents gastro-intestinaux indésirables sérieux sont observés dans le
groupe traité au rofécoxib (RR 0,5 ; IC à 95% 0,3-0,6 ; p<0,001). Simultanément,
une augmentation du nombre d'infarctus du myocarde dans le groupe traité au
rofécoxib (0,4% versus 0,1%) est mentionnée.
A
nouveau, cette publication est incomplète. Les données complètes, diffusées par
Trop peu
de preuves solides donc pour confirmer un avantage cliniquement significatif du
célécoxib et du rofécoxib par rapport aux AINS non-sélectifs en ce qui concerne
leur sécurité gastro-intestinale respective.
Il existe
des preuves que les coxibs ne constituent pas une plus-value chez les patients
qui prennent de l'aspirine concomitamment.
Les études disponibles avec l’étoricoxib (Hunt 2003), le parécoxib
(Harris 2001, Ott 2004) et le valdécoxib
(Kivitz 2002, Pavelka 2003, Sikes 2002) sont de courte durée et ne mentionnent
pas de critères cliniques. Aucune conclusion ne peut donc être tirée en ce qui
concerne la sécurité gastro-intestinale de ces molécules.
Une vaste étude montre un avantage significatif sur la diminution à
terme de complications gastro-intestinales avec le lumiracoxib comparé aux AINS
non-sélectifs. Cet effet gastrique moins agressif doit être mis en balance avec
les effets négatifs sur d'autres systèmes (hépatique, cardio-vasculaire). Chez
les utilisateurs d'aspirine, le lumiracoxib n'offre aucune plus-value.
La récente étude TARGET (Schnitzer 2004) évalue l'efficacité et la
sécurité du lumiracoxib chez 18 325 patients atteints d'arthrose, âgés de 50
ans et plus. Le lumiracoxib 400 mg/j (n=9 156) a été comparé au naproxène 1000
mg/j (n=4754) ou à l' ibuprofène 2400 mg/j (n=4 415). Le critère de jugement
primaire est le délai d'apparition de complications d'ulcère gastro-intestinal
(hémorragie, perforation ou occlusion) et l'apparition de problèmes
cardio-vasculaires. L'incidence cumulative des complications d'ulcère parmi la
population totale était moins élevée dans le groupe sous lumiracoxib que dans
le groupe sous AINS (HR 0,34 ; IC à 95% 0,22 à 0,52). Mais il n'y avait pas de
différence significative chez les patients qui prenaient en même temps de
l'aspirine. Les effets cardiovasculaires indésirables sont décrits plus loin.
Une utilisation plus large
des coxibs (parce qu'ils sont plus "sûrs") pourrait expliquer un taux
plus important d'effets indésirables sévères des AINS depuis leur mise sur le
marché. Dans une étude écologique, Mamdani et coll (Mamdami 2004) montrent que
association entre l'augmentation de l'utilisation des AINS après l'introduction
des coxibs (dans la province d'Ontario au Canada) et le nombre
d'hospitalisations pour hémorragies gastro-intestinales. Cette augmentation pourrait
être attribuée entièrement à l'utilisation des coxibs. D'après leurs calculs,
la conséquence en est une augmentation, en chiffres absolus, de 650 hémorragies
gastro-intestinales par an. La méthodologie d'une étude écologique ne permet
pas de démontrer un lien de cause à effet, mais les auteurs attirent
l'attention sur la tendance claire.
Un rapport du CCOHTA canadien (Rostom
2003) conclut que la sécurité gastro-intestinale des coxibs est supérieure à
celle de la naproxène et de l'ibuprofène
à doses élevées mais non à celle du diclofénac. Les auteurs y voient une
indication que les AINS COX-2 sélectifs ne constituent pas une
"classe" à part mais sont une partie d'un "continuum" au
sein des AINS. Ils concluent également que chez les patients qui prennent de
l'aspirine, l'effet gastrique moins agressif du célécoxib est perdu, ce qui
incite à la prudence chez ce groupe de patients.
EFFETS INDESIRABLES SUR
Deux RCTs
(Whelton 2001, Whelton 2002) montrent que le rofécoxib et le célécoxib peuvent
provoquer une hausse de la pression artérielle systolique et l'apparition
d'oedème. Le risque semble plus important avec le rofécoxib.
Des
études d'observation concernant l'ensemble des AINS et/ou le rofécoxib et le
célécoxib ainsi que des données de pharmacovigilance australienne (ADRAC 2004)
mentionnent les risques suivants:
- le
rofécoxib et le célécoxib peuvent provoquer une hausse de la pression
artérielle systolique et l'apparition d'oedème. Le risque semble plus important
avec le rofécoxib.
- le parécoxib peut provoquer une insuffisance rénale.
- le risque de toxicité rénale du célécoxib et du rofécoxib paraît semblable à
celui des autres AINS. Ce risque augmente nettement avec l'âge du patient.
EFFETS
CARDIOVASCULAIRES INDESIRABLES
Plusieurs RCTs ont été construites pour évaluer la sécurité des coxibs.
Comme les firmes voulaient surtout démontrer la soi-disant meilleure tolérance
digestive de ces molécules, les études ont été construites dans ce sens. Dans
ce type d'étude, le risque d'infarctus du myocarde est, par exemple, plus
important avec le rofécoxib qu'avec la naproxène (étude VIGOR, Bombardier
2000).
Dans une autre étude, CLASS, (Silverstein 2000), l'incidence d'événements
cardiovasculaires indésirables n'est pas, dans la publication initiale,
différente selon les groupes célécoxib, ibuprofène ou diclofénac. Les données
complètes de l'étude, révélées par
Les données connues de la dernière étude en date (APPROVe), arrêtée
prématurément, semble montrer l'apparition de ce risque même à une dose dite
plus faible, mais après un certain temps d'utilisation (18 mois).
Pour le lumiracoxib, une étude d'une durée de 52 semaines (Schnitzer
2004), a montré une tendance à l'augmentation de risque (infarctus du myocarde non
fatal et silencieux, accident vasculaire cérébral ou décès d'origine
cardiovasculaire) : HR 1,14 (IC à 95% 0,78-1,66; p=0,5074).
Les données concernant l'incidence d'insuffisance cardiaque sont
contradictoires : incidence accrue pour le rofécoxib versus célécoxib dans une
étude (Whelton 2001), non statistiquement différente pour le rofécoxib versus
célécoxib (Whelton 2002), non statistiquement différente pour le rofécoxib
versus naproxène dans une troisième étude (Hawkey 2003).
Ces RCTs n'avaient cependant pas la puissance nécessaire pour établir le risque
cardiovasculaire avec certitude.
D'autres RCTs, conçues pour évaluer l'efficacité des coxibs livrent des
indications sur les effets indésirables observés. Les conclusions sont encore
plus difficiles. Soit ces RCTs ne mentionnent pas si des effets
cardio-vasculaires indésirables (sérieux ou non) sont survenus, soit
mentionnent que certains sont survenus sans les détailler (en arguant, parfois,
du fait qu’ils n'ont pas été attribués, par les auteurs, au médicament évalué),
soit en les détaillant mais en mentionnant qu'ils n'ont pas été attribués, par
les auteurs, au médicament évalué. Pour chaque coxib étudié (célécoxib,
étoricoxib, rofécoxib, parécoxib et vadécoxib), des survenues d'événements
cardiovasculaires indésirables sérieux (rares) sont mentionnées dans une ou
plusieurs études dont la durée est généralement courte et la puissance
insuffisante pour établir le risque cardiovasculaire avec certitude. Une étude
dans une population particulièrement à risque (pontage coronarien) (Ott 2003)
montre, par exemple plus d'infarctus du myocarde (5/1) d'événements
cérbrovasculaires (9/1) dans le groupe parécoxib-valdécoxib que dans le groupe
placebo (différence non significative).
Etant donné les incertitudes soulevées par toutes ces RCTs, il est
intéressant de consulter les analyses d'observation et les synthèses de la
littérature sur ce sujet.
Le risque cardiovasculaire semble, pour le rofécoxib en tout cas,
croître ou apparaître après un certain délai d'utilisation du coxib. Dans une
étude d'observation (Solomon 2004) cependant, le rofécoxib provoque plus
d'hospitalisation pour infarctus que le célécoxib, mais uniquement pendant les
périodes inférieures à 90 jours de traitement. Il est communément admis,
actuellement, qu'un délai d'observation insuffisant (moins de 8 à 12 mois)
pourrait ne pas rendre compte de l'augmentation de ce risque (OHSU 2003). Pour
le rofécoxib, ce risque a initialement été corroboré à la dose utilisée (Ray
2002).
EFFETS THROMBO-EMBOLIQUES (à départ veineux)
Dans une RCT
avec le lumiracoxib (Schnitzer 2004), un risque semblable de thrombose veineuse
est observé avec le lumiracoxib (0,07%) et les autres AINS (naproxène,
ibuprofène). Les données complètes de l'étude CLASS par
EFFETS
HEPATIQUES INDESIRABLES
.Pour le lumiracoxib, une étude (Schnitzer 2004) a montré une
hépatotoxicité de cette molécule supérieure à celle d'autres AINS (ibuprofène
et naproxène) (HR 3,97; IC à 95% 2,96-5,32). Les données actuelles sont
insuffisantes pour permettre de conclure quant aux effets hépatiques
indésirables des autres coxibs disponibles actuellement sur le marché belge.
EFFETS
DERMATOLOGIQUES INDESIRABLES ET ALLERGIE
L'étude CLASS (Silverstein 2000) montre un nombre significativement plus
grand d'effets dermatologiques indésirables avec le célécoxib par rapport à
d'autres AINS (ibuprofène et diclofénac) (7,5% versus 4,1%). Pour les autres
coxibs, les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de conclure
quant à la fréquence plus importante des effets dermatologiques indésirables et
de manifestations allergiques plus fréquentes. Ces effets indésirables sont
cependant signalés. En octobre 2002, l’EMEA a décidé d’entamer une procédure
pour répondre à une question d’éventuelle toxicité des célécoxib, étoricoxib,
parécoxib, rofécoxib et valdécoxib sous la forme de réactions
d’hypersensibilité graves (anaphylaxie et angioedème) et de réactions cutanées
sévères comprenant un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique
toxique, un érythème multiforme et une dermatite exfoliative. Au vu des
réponses obtenues, l’EMEA (EMEA 2004) a
décidé de poursuivre l’autorisation de mise sur le marché de ces produits mis a
demandé une adaptation des notices (résumé des caractéristiques du produit). A
titre d’exemple l’EMEA demande de mentionner :
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
-
Fréquent (³ 1/100, < 1/10) : éruption
-
Peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100): urticaire
-
Rares (³ 1/10000, < 1/1000) : alopécie, photosensibilité
-
Très rares cas (<1/10000 incluant les cas isolés):
-
troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
œdème de Quincke, cas isolés d’exfoliation cutanée incluant : syndrome de
Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème
polymorphe..
Des réactions allergiques aux COXIBs sont également signalées, y compris
choc anaphylactique et syndrome de Lyell. Ils sont rapportés pour le rofécoxib,
le célécoxib, le valdécoxib et le parécoxib avec, pour certains d’entre eux,
une allergie croisée aux sulfamidés comme facteur de risque possible (Revue Prescrire 2003).
Références
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