Diabète : cibler un taux d’HbA_1C ou une prise en charge individualisée de tous les facteurs de risque ?LLG n°58? JUIN 2008

En février 2008, le National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) étatsunien annonçait l’arrêt partiel d’une des études qu’il avait mise sur pied, l’étude ACCORD. Cette étude incluait 10.251 patients présentant un diabète de type 2 et soit une pathologie cardiaque, soit deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (par rapport au diabète). Deux stratégies thérapeutiques y étaient comparées, l’une intensive et visant un taux d’ HbA_1C <6,0% et l’autre, de référence, ciblant une HbA_1C située ente 7,0 et 7,9%. Constatant, en cours d’étude, que le traitement ciblant une HbA_1C inférieure à 6% était associé à une mortalité plus importante, le sponsor a arrêté ce bras d’étude. Les premières analyses montrent que ce risque de décès accru (14/1.000 patients/an au lieu de 11/1.000/an) ne serait lié ni à des épisodes d’hypoglycémie ni à un médicament particulier (rosiglitazone par exemple), ni à une association médicamenteuse particulière.

Quelques jours plus tard, les auteurs d’une autre étude en cours, l’étude ADVANCE incluant 11.140 patients diabétiques non américains (étude australienne) eux aussi à risque cardiaque élevé, traités par une forme à libération modifiée de gliclazide le plus souvent en association avec d’autres antidiabétiques, pour atteindre une HbA_1C ≤ 6,5%. Ces auteurs affirment ne pas avoir observé de surmortalité dans ce groupe avec traitement intensif.

Une troisième étude est en cours, le VA Diabetes Trial, pour évaluer la relation entre un contrôle glycémique intensif et la survenue d’événements cardiovasculaires. Les premiers résultats de cette étude devraient être connus en cette fin d’année.

L’observation à plus long terme (13,3 ans) de 160 patients de l’étude Steno-2 montre par contre un bénéfice d’un traitement intensif visant une HbA_1C cible <6,5% mais aussi des valeurs cibles pour le cholestérol, pour les triglycérides et pour les chiffres de pression artérielle. Une réduction de la mortalité est observée versus traitement conventionnel (Hazard Ration 0,54 ; IC à 95% de 0,32 à 0,89 ; p=0,02) ainsi que de la survenue d’événements cardiovasculaires (HR 0,42 ; IC à 95% de 0,25 à 0,67 ; p<0,001).

Est-ce la prise en charge d’autres critères cibles que la seule HbA1C ou une valeur d’ HbA_1C moins basse (<6,5% et non <6%) ou les deux éléments qui font la différence observée ? Ou encore d’autres caractéristiques des patients ? Seule une analyse sur données individuelles des patients de toutes ces études précitées permettait d’y voir plus clair.

Nous étions déjà perplexes après la publication, fin de l’année dernière, d’une étude de cohorte prospective, effectuée dans une province canadienne, comparant les résultats obtenus chez des patients diabétiques âgés en moyenne de 61 ans, selon que la prise en charge est limitée à la première ligne de soins (médecins généralistes uniquement) ou selon que cette prise en charge est commune entre première ligne de soins et référence spécialisée (endocrinologue ou interniste général). Si le deuxième type de prise en charge augmente significativement l’administration des traitements actuellement recommandés, elle est également associée à une mortalité accrue (13,1% versus 11,7% ; HR ajusté 1,17 (IC à 95% de 1,08 à 1,27). Il faut être plus réservé face à des résultats d’une étude d’observation, plus sensible à de nombreux biais. Les auteurs ont cependant réalisé des analyses rigoureuses tenant compte des covariables évaluant avec le temps, et des variables démographiques, de la sévérité de la pathologie et des comorbidités. En tenant compte par exemple des comorbidités et des lésions des organes cibles, la différence de décès reste significative (HR 1,16 ; IC à 95% 1,01 à 1,34). L’examen de ce dernier intervalle de confiance amène les auteurs à la prudente conclusion de l’absence d’amélioration de la survie lors de soins ambulatoires spécialisés pour le diabète.

L’ensemble de ces observations doit nous inviter à une réflexion encore plus pointue sur les objectifs à poursuivre avec nos patients diabétiques. Si un taux d’ HbA_1C peut être un bon témoin de l’équilibre glycémique et d’une prévention ou d’un arrêt de la progression des complications microvasculaires qui nuisent à la qualité de vie des patients (rétinopathie, neuropathie périphérique, néphropathie), poursuivre prioritairement un taux d’ HbA_1C très bas ne semble pas apporter de bénéfice, pourrait même être péjoratif. Espérons que l’analyse fouillée des résultats des études en cours, confrontés à ceux des précédentes études ou de l’étude ACCORD nous apportera des éléments plus précis à partager avec nos patients diabétiques.
Pierre Chevalier

Références

1. February 6, 2008 ACCORD News Conference press kit, http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/other/accord/

2. The ADVANCE study has not shown an increase in mortality with intensive glucose reduction vs standard treatment, the data safety and monitoring board has ...Medscape Family Medicine - News, Heartwire, February 2008.

3. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(6):580-91.

4. McAlister FA, Majumdar SR, Eurich DT, Johnson JA. The effect of specialist care within the first year on subsequent outcomes in 24.232 adults with new-onset diabetes mellitus: population-based cohort study. Qual Saf Health Care 2007;16:6-11.