Groupe de Recherche et d'Action pour la Santé

Exercice de lecture critique : dipyridamole et acide acétylsaliccylique

Edité sur le net le 16 juin 2002

 Titre : European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke

Auteurs : H.C. Diener, L. Cunha, C. Forbes, J.Sivenius, P.Smets, A. Lowentha

Source : Journal of the Neurological Sciences  143 (1996) 1-13

  

RESUME (traduction)

En 1988 nous entreprenions un essai randomisé, avec groupe contrôle placebo, en double aveugle pour investiguer la sécurité et l'efficacité d'une petite dose d'acide acétylsalicylique (ASA), de dipyridamole (DIP MR) à libération modifiée et des deux agents en combinaison dans la prévention secondaire de l'accident vasculaire cérébral ischémique. Les patients avec un AVC ou accident ichémique transitoire (AIT) préalables furent répartis au hasard entre un traitement d'ASA 50mg/j seul, DIP MR 400mg/j seul, les deux agents dans une formule combinée ou un placebo. Les critères de jugements principaux étaient  la survenue d'un AVC, le décès et un critère commun: AVC ou  décès. L'AIT et les autres événements vasculaires étaient des critères de jugement secondaires. Les patients furent suivis pendant les deux ans du traitement. Les données de 6602 patients furent analysées. Une analyse factorielle démontra un effet hautement significatif pour l'ASA et le DIP dans la réduction du risque d'AVC (p< 0.001) et du score AVC ou décès combiné (p<0.001). Dans les comparaisons appariées, le risque d'AVC comparé à celui sous placebo fut réduit de 18% avec l'ASA seul (p=0.013); de 16% avec DIP seul (p=0.039); et  de 37% avec la thérapeutique combinée (p<0.001). Le risque d'AVC ou de décès fut réduit de 13% avec ASA seul (p=0.016); 15% avec DIP seul (p= 0.015); et 24% avec la combinaison (p<0.001). Le traitement n'eut aucun effet statistiquement significatif sur le taux de décès isolé.

Une analyse factorielle démontra aussi un effet hautement significatif de l'ASA (p<0.001) et du DIP (p<0.01) dans la prévention des AIT. La réduction de risque pour la combinaison était de 36% (p<0.001) en comparaison avec le placebo. Les céphalées furent l'effet secondaire le plus courant, survenant plus fréquemment chez les patients sous DIP. Un saignement quel qu'il soit et un saignement gastro-intestinal furent significativement plus fréquent chez les patients qui reçurent de l'ASA en comparaison avec le placebo ou le DIP. Nous concluons que (1) l'ASA 25mg 2X/j et le DIP, dans une forme à libération modifiée, à la dose de 200 mg 2X/j ont montré une efficacité équivalente dans la prévention secondaire de l'AVC ischémique et de l'AIT.; (2) quand ils sont prescrits conjointement, les effets protecteurs sont additifs, la combinaison étant plus efficace que chaque agent prescrit séparément: (3) une dose faible d'ASA n'élimine pas la tendance à induire un saignement.

 LECTURE CRITIQUE

 1. Critères généraux: 

1.2.Origine de l'article:

1.2.1.Les auteurs: inconnus pour des non-initiés. Les conflits d'intérêts ne sont pas mentionnés, ce qui est étonnant vu le grand nombre de collaborateurs mentionnés en annexe.

1.2.2.La revue: se présente comme le bulletin officiel de la Fédération Mondiale de Neurologie avec un comité de lecture dont un des auteurs de l'article fait partie (A. Lowenthal). Il s'agit d'un numéro de 1996 et le détail du design de l'étude est présenté dans un supplément du même journal (n°151 de septembre 1997) non couvert par la caution du comité de lecture.

1.2.3.Date: étude réalisée de 1989 à 1995, publiée en 1996.

1.2.4.Le financement: subvention de Boerhinger Ingelheim, la firme productrice de la forme de DIP étudiée dans cet essai.

 2.Analyse de l'article:

 2.1.Présentation générale de l'article:
Le résumé de l’article reprend bien le sujet de l’étude, la méthodologie employée, les résultats et les conclusions qui sont cohérentes avec l’étude. Les références sont citées dans le texte, la majorité n’étant pas d’années très récentes

2.2.Le sujet/ éthique:  La constitution d'un groupe placebo était déjà éthiquement discutable en 1988 ( début de l'étude) ce qui a amené le Comité National d'Ethique Irlandais à retirer la participation des 2 centres irlandais en cours d'étude (S4). L'influence de ce retrait sur la validité des résultats finaux n'apparaît pas clairement dans l'article.

2.3.Méthodologie de l'étude: il s'agit effectivement d'une étude thérapeutique d'intervention, prospective, en double aveugle, randomisée, avec un bras placebo. L'étude est européenne multicentrique et hospitalière. Chaque patient a été suivi pendant 2 ans mais l 'étude a duré 6 ans. Le nombre de patients à inclure pour atteindre 80% de puissance a été modifié en cours de route.

2.3.1.Contrôlée: groupe placebo déjà éthiquement discutable.

2.3.2.Randomisation: les groupes constitués ont été comparés et sont relativement homogènes.

2.3.3. Le résumé: ne présente les résultats que sous forme de bénéfices relatifs. L'effet hautement significatif de l'ASA et DIP annoncé dans le résumé est tempéré dans la discussion de fin d'article où les   auteurs admettent que l'effet sur le critère "AVC ou décès" est dû à  l'effet sur  la prévention des AVC puisqu'il n'y a pas d'effet  significatif sur la mortalité totale.

2.3.4.Publication préalable: non mentionnée. Le caractère multi-centrique de l'étude pourrait en partie pallier cette carence de par la large diffusion préalable des protocoles de l'essai.

2.3.5.Analyse statistique: Puissance calculée à 80%. Echantillon revu en cours d'étude pour maintenir la puissance annoncée au vu des différences observées entre les groupes. Analyse annoncée en intention de traiter. Méthodes d'analyse statistiques décrites.

 2.4.Lecture de l'article:

2.4.1.Présentation des résultats : Les résultats sont exprimés en réduction de risque relatif avec valeur de p mais sans intervalles de confiance sauf dans le diagramme comparatif des odds ratios; un petit tableau reprend heureusement les bénéfices absolus mais sans p ni IC.

En valeur absolue, les résultats annoncés restent impressionnants: de l'ordre de 29 , 26 et 58 AVC évités en deux ans pour 1000 patients traités par respectivement l'ASA, le DIP et ASA + DIP versus placebo. Pas de NNT mentionné mais leur calcul est aisé: 34, 38 et 17 patients à traiter pendant 2 ans pour éviter un AVC avec respectivement l'ASA, le DIP et l'ASA + DIP.

L'incidence des récidives d'AVC est donc par an de 6.4% sous DIP, 6.2% sous ASA, 4.8% sous ASA + DIP et 7.6% sous placebo (p= 0.04 pour la comparaison DIP/placebo et p= 0.006 pour la comparaison ASA + DIP /ASA) (1).

Dans les groupes traités par DIP, 29 % des patients ont arrêté le traitement alors que l'ASA n'a pas eu d'effet significatif sur les arrêts de traitement par rapport au groupe placebo (22 % d’arrêts versus 21 %). Ce qui représente un arrêt de traitement de 7 % (soit 14  patients sur 100 traités pendant 2 ans) lié au DIP (2). Il y a une tendance non significative à une augmentation de la mortalité par AVC  sous DIP et une tendance non significative à une diminution de la mortalité par AVC  sous AAS.

 On aurait aimé connaître les médicaments pris en cours d'étude; les céphalées induites par le DIP n'ont-elles pas favorisé une consommation d'antalgiques à base  d'ASA ou d'AINS susceptibles d'influencer les résultats ?

2.4.2.Analyse des résultats en intention de traiter ? Discutable! Ce type d'analyse n'est en fait pas réalisé malgré son annonce: l'exclusion d'un centre pour fraude réduit l'échantillon initial de 7054 à 6602 patients même si les auteurs nous rassurent en affirmant que les analyses ont été effectuées pour les deux échantillons sans que les patients exclus n'aient eu d'impact sur les résultats rapportés dans l'article.

2.4.3.Puissance: La puissance annoncée est de 80% pour mettre en évidence une diminution de risque relatif de 25% à un niveau de signification statistique de 5%. Pour garder cette puissance, la taille des 4 échantillons a du être augmentée en cours d'étude ( de 1250 à 1750 patients) pour des raisons de calcul statistique. Mais aucun des groupes comparés n'atteint cet objectif in fine ( 1650 patients/ groupe moins tous les arrêts de traitement et les perdus de vue explicités infra).

2.4.4.Discussion:

Parmi ces 6602 patients restant, 1690 (25.6%) ont arrêté leur traitement, 42 ont été perdus de vue et 138 ont été ou mal diagnostiqués ou ont fait l'objet d'une erreur d'inclusion. Les arrêts de traitement sont dus en majorité à des raisons médicales surtout dans les groupes prenant du dipyridamole (en début de traitement surtout, pour céphalées ou trouble gastro-intestinal: diarrhée surtout). Le supplément à la revue détaille 1187 perdus de vue ou  "endpoint" (p.S49). Si on ajoute ces 1690 arrêts de traitement aux 452 exclus pour fraude ou erreur, aux 138 mauvaises inclusions et aux 42 perdus de vue (S10), cela fait 2322 patients sur les 7054 initiaux (32.9%) qui n'ont pas suivi le traitement initialement prévu jusqu'au bout. Ceci laisse planer de très grands doutes sur la puissance réelle de l'étude et la fiabilité des résultats.

La mortalité totale n'est significativement  influencée par aucun traitement mais la puissance de l'étude semble insuffisante pour ce critère (3). Rappelons qu'il y a une tendance à l'augmentation de la mortalité par AVC sous DIP.

La méta-analyse d’ALGRA (5), qui incluait cette étude ESPS2, montrait :

- pour l’ensemble des études précédant ESPS2, l’absence de réduction du Risque Relatif de complications vasculaires en prévention secondaire post AVC suite à un traitement par AAS + DIP

- que l’étude ESPS2 est donc la seule a montrer un effet favorable.

 

NOS CONCLUSIONS:

 Cette étude est la seule à l'heure actuelle démontrant une efficacité du dipyridamole en prévention secondaire. Différentes raisons invitent à rester critique en  attendant confirmation par d'autres études des résultats prometteurs annoncés: le fait qu'elle soit financée par la firme productrice du DIP, la tendance non-significative à une augmentation des décès  sous DIP et les failles méthodologiques ( pas de publication préalable, puissance incertaine, nombreux arrêts de traitement, pas de réelle analyse en"intention de traiter"). Quant à l'intérêt de cette association ASA + DIP, Prescrire "ne peut se prononcer"(4) et pour Thérapeutic Letter "nécessite d'autres études" (2).

  (1)  Revue  Prescrire 1999;19(201); 839-53

(2)               Therapeutics Letter  sept./oct. 2000 37;  disponible à www.ti.ubc.ca/pages/letter37.htm

(3)               Revue Prescrire 2000; 20(208);557.

(4)               Revue Prescrire  1999;19(192); 87-90.

(5)               ALGRA A, KOUDSTAAL P, VAN GIJN J Secundaire preventie na cerebrale ischemie : monotherapie met acetylzuur nog steeds de eerste keus ? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142(6):277-80.

 

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