Groupe de Recherche et d'Action pour la Santé
Exercice de lecture critique : l'étude VIGOR
Titre : Comparison of upper gastrointestinal toxicity of Rofecoxib and Naproxen in patients with rheumatoid arthritis Auteurs : BOMBARDIER C, LAINE L, REICIN A et al (VIGOR STUDY GROUP)
Source : N Engl J Med 2000 ;343 :1520-8 accessible sur le site http://www.nejm.org/ ou dans toute bonne bibliothèque.
BACKGROUND: Each year, clinical upper gastrointestinal events occur in 2 to 4 percent of patients who are taking nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). We assessed whether rofecoxib, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2, would be associated with a lower incidence of clinically important upper gastrointestinal events than is the nonselective NSAID naproxen among patients with rheumatoid arthritis. METHODS: We randomly assigned 8076 patients who were at least 50 years of age (or at least 40 years of age and receiving long-term glucocorticoid therapy) and who had rheumatoid arthritis to receive either 50 mg of rofecoxib daily or 500 mg of naproxen twice daily. The primary end point was confirmed clinical upper gastrointestinal events (gastroduodenal perforation or obstruction, upper gastrointestinal bleeding, and symptomatic gastroduodenal ulcers).
RESULTS: Rofecoxib and naproxen had similar efficacy against rheumatoid arthritis. During a median follow-up of 9.0 months, 2.1 confirmed gastrointestinal events per 100 patient-years occurred with rofecoxib, as compared with 4.5 per 100 patient-years with naproxen (relative risk, 0.5; 95 percent confidence interval, 0.3 to 0.6; P<0.001). The respective rates of complicated confirmed events (perforation, obstruction, and severe upper gastrointestinal bleeding) were 0.6 per 100 patient-years and 1.4 per 100 patient-years (relative risk, 0.4; 95 percent confidence interval, 0.2 to 0.8; P=0.005). The incidence of myocardial infarction was lower among patients in the naproxen group than among those in the rofecoxib group (0.1 percent vs. 0.4 percent; relative risk, 0.2; 95 percent confidence interval, 0.1 to 0.7); the overall mortality rate and the rate of death from cardiovascular causes were similar in the two groups.
CONCLUSIONS: In patients with rheumatoid arthritis, treatment with rofecoxib, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2, is associated with significantly fewer clinically important upper gastrointestinal events than treatment with naproxen, a nonselective inhibitor.
LECTURE CRITIQUE
CRITERES GENERAUX
1.1.
L’article m’est - il potentiellement utile ?
L’utilisation des COXIBs
(AINS COX2 sélectifs) est fort discutée actuellement. L’étude VIGOR concerne
l’arthrite rhumatoïde, pathologie beaucoup plus rare que d’autres pathologies
pour lesquelles les AINS sont prescrits en médecine générale. Elle représente
néanmoins un intérêt pour la meilleure connaissance des avantages et
désavantages du rofécoxib versus autre AINS (ici le naproxène).
1.2. Origine de l’article.
1.2.1. L’auteur.
Claire Bombardier en est une des 13 auteurs principaux, dont 2 appartiennent à la firme Merck qui finance l’étude. L’étude est multicentrique, internationale (22 pays).
1.2.2. La revue.
Le New England Journal of Medicine, une revue de référence incontournable.
1.2.3. Numéro de la Revue non « hors
série ».
Numéro de novembre 2000, soumis au comité de lecture
habituel.
1.2.4. Date récente.
Publiée en Novembre 2000, réalisée en 1999.
1.2.5. Financement de l’étude.
Etude financée par la firme Merck qui produit le Rofécoxib.
1.2.6. Conflits d’intérêt.
Outre le fait que 2 des 13 auteurs principaux appartiennent à la firme Merck, 11 des 13 auteurs déclarent avoir des liens financiers avec la firme Merck ou d’autres firmes pharmaceutiques, sous forme de consultance, de dons ou d’honoraires pour des recherches ou de participation à des « advisory boards ».
Analyse de l’article.
2.1. Présentation générale de l’article
L’abstract décrit bien le contexte, les méthodes, les résultats et les conclusions des auteurs. Les références sont mentionnées dans le texte.
2.2. Le sujet de l’étude
Le critère de jugement principal (primary end-point) est défini comme les événements gastrointestinaux supérieurs cliniques (perforation ou obstruction gastroduodénale, ulcères gastroduodénaux symptomatiques).
2.3. La méthodologie de l’étude
2.3.1. Critères généraux .
Il s’agit d’une étude prospective, comparative, randomisée, en double aveugle.
2.3.2. Recrutement et follow-up .
Les patients éligibles étaient ceux atteints d’une arthrite rhumatoïde, âgés d’au moins 50 ans (ou 40 ans et recevant des corticoïdes au long terme) et pour lesquels un traitement d’AINS était envisagé pour au moins un an.
Etaient exclus :
anamnèse d’une autre arthrite inflammatoire, d’une chirurgie gastrointestinale
haute, d’une pathologie intestinale inflammatoire ; clearance de créatinine
estimée = ou < à 30 ml/min, Hémocult
+, état de santé précaire, anamnèse de cancer ou d’abus de médicament ou
d’alcool, antécédent cardiovasculaire dans les 2 ans, antécédent d’infarctus du
myocarde ou de pontage coronarien dans l’année, obésité morbide ; prise d’autres
médicaments : AAS, ticlopidine, ciclosporine, IPP, misoprostol, anti H2 à forte
dose (plus de 400 mg/J de cimétidine).
8076 patients ont été inclus dans
cette étude. 4047 patients ont reçu 50 mg de Rofecoxib par jour. 4029 patients
ont reçu 500 mg de Naproxène 2 x par jour. La moyenne d’âge est de 58 ans.
Prédominance du sexe féminin (79,6 et 79.8 %).
Durée moyenne du follow-up :
9.0 mois (0.5 à 13).
Arrêts de traitement :
- 29.3 % dans le groupe rofécoxib : 16.4 % pour effets secondaires, 6.3 % pour inefficacité, 6.6 % pour d’autres raisons
- 28.5 % dans le groupe naproxène : 16.1 % pour effets secondaires, 6.5 % pour inefficacité, 5.9 % pour d’autres raisons.
2.3.3. Analyses
techniques employées .
Les critères de
diagnostic des événements gastrointestinaux observés sont décrits avec précision
dans un tableau.
2.3.4. Identification et classification des « end-points ».
Il n’y a qu’un seul critère de jugement principal, regroupant de manière cohérente des pathologies ou événements cliniques.
2.3.5. Analyse statistique.
Les méthodes statistiques employées sont décrites (Cox et Cox regression analyse). Les chiffres sont donnés en intention de traiter. Aucune mention d’une prépublication du « design » de l’étude n’est mentionnée. Pour chaque patient participant à l’étude, une évaluation à 6 semaines, a 4 mois, 12 mois et à la fin de l’étude ou à l’arrêt du traitement était réalisée par le patient et par le prescripteur. L’incidence cumulée d’effets indésirables est indiquée jusqu’à 11 mois dans la figure 1 (page 1524).
2.4. Lecture de l’article.
2.4.1. Résultats de l’étude :
Le taux d’effets
gastro-intestinaux supérieurs indésirables (perforation ou obstruction
gastroduodénale, saignement gastrointestinal supérieur, ulcère gastrointestinal
symptomatique) est de :
2.1 pour 100 années-patients pour le groupe Rofécoxib
(incidence de 1.4 %) et de 4.5 pour le groupe Naproxène (incidence de 3.0 %)
soit une RR de 0.5 avec I.C. à 95 % de 0.3 à 0.6 p<0.001, avec RAR est de 1.6 % et un NNT de 63 .
L’incidence de
complications (perforation, sténose, hémorragie sévère) est de 0.6 pour 100
années-patients pour le groupe Rofécoxib (incidence de 0.4 %) et de 1.4 par 100
années-patients pour le groupe Naproxène (incidence de 1 %), soit une RR de 0.4
avec I.C. à 95 % de 0.2 à 0.8 avec p=0.005,
avec RAR de 0.6 % et un NNT de
167 .
A noter :
· une mortalité totale et un taux de décès similaires pour les 2 groupes
une incidence d’infarctus du myocarde de 0.4 dans le groupe Rofécoxib pour 0.1 dans le groupe Naproxène., soit une RR de 0.2 avec I.C. à 95 % de 0.1 à 0.7, soit un RAR de 0.3 % avec NNH de 334, en faveur du Naproxène qu
· inhibe la production du thromboxane (à 95 %) et inhibe l’aggrégation plaquettaire (à 88 %), propriétés que ne possède par le Rofécoxib. Les auteurs attribuent cette augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde à ces différences de propriété entre le Rofécoxib et le Naproxène. Les patients sous Rofécoxib devraient recevoir de l’acide acétylsaliccylique (AAS) pour être protégés du risque d’infarctus.
2.4.2. Discussion et conclusions :
Cette étude VIGOR, comme l’étude CLASS de
Silverstein, présente l’intérêt d’associer une puissance d’étude suffisante à
des critères de jugement cliniques plutôt qu’à de seuls critères endoscopiques.
Si les avantages au point de vue gastrointestinal sont certains dans cette étude pour le Rofécoxib, certaines remarques sont essentielles au moment de tirer des conclusions au point de vue intérêt clinique global.
Cette étude concerne
l’arthrite rhumatoïde et non l’arthrose. L’efficacité clinique du Rofécoxib n’y
est pas supérieure à celle du Naproxène, ni pour le patient, ni pour le
prescripteur.
La dose de Naproxène employée est une dose antiinflammatoire,
de 2 x 500 mg par jour. Une dose antalgique ( 2 x 250 mg) présente une moindre
toxicité gastrointestinale.
La toxicité rénale des COXIBs est la même que
celle des autres AINS (SWAN 2000). La pharmacovigilance rapporte des cas
d’insuffisance rénale aiguë ou d’aggravation d’insuffisance rénale chronique
(ADRAC 2000).
La toxicité cardiaque possible des COXIBs pose question (BIBLIOMED 2001). La revue de la littérature de KONSTAM (KONSTAM 2001) sur les événements cardiovasculaires thrombotiques du Rofécoxib est rassurante, mais en contradiction avec la revue de la littérature de MUKHERJEE (MUKHERJEE 2001) sur les COX-2, d’une part, et la pharmacovigilance, d’autre part, ce qui attire à nouveau l’attention sur le biais de publication, qui est, ici, documenté (voir conclusion). La pharmacovigilance britannique rapporte des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde sous Rofécoxib (LRP 2000/2). Pour ce qui est de l’infarctus du myocarde, rien ne permet d’affirmer que les COXIBs augmentent le risque. Mais ils ne protègent pas de ce risque comme le font l’AAS et la Naproxène (également le Flurbiprofène mais non le Diclofénac, l’Ibuprophène et la Nabumétone (BOMBARDIER 2000)). Il faudrait donc rajouter de l’AAS au Rofécoxib pour protéger les patients à risque d’infarctus du myocarde. A noter que dans l’étude CLASS de Silverstein l’adjonction d’AAS à du Célécoxib ruine ses avantages par rapport aux AINS classiques en ce qui concerne les effets gastrointestinaux indésirables.
La moyenne d’âge dans cette étude est de 58 ans (+ ou – 9). Ceci ne nous permet donc pas de déterminer le risque chez des personnes de plus de 65 ans, chez lesquelles le risque d’effets indésirables gastrointestinaux des AINS est 3 fois supérieur.
CONCLUSION
Au vu de cette efficacité
non supérieure aux autres AINS, de la toxicité digestive moindre mais présente,
de la toxicité rénale prouvée semblable à celles des autres AINS, de la
possibilité d’une moins bonne protection cardiaque qu’avec certains autres AINS,
du manque d’études chez les personnes âgées, l’intérêt du Rofécoxib est très
limité. La littérature ISDB (GMB 2000, LRP 2000/1, LRP 2000/3) partage cet avis
à propos du Rofécoxib comme du Célécoxib. L’International Society of Drugs
Bulletins rassemble de nombreuses revues d’information thérapeutique
indépendante de par le monde, dont : la Revue Prescrire (France), Geneesmiddelen
Bulletin (Hollande), Geneesmiddelen Brief (België), Australian Prescriber
(Australie), Drug and and Therapeutics Bulletin (United Kingdom), La lettre du
GRAS (Belgique), etc….
En outre, les données publiées de cette étude VIGOR
sont en fait partielles et ne représentent qu’une partie des observations. En
reprenant les données complètes en possession de la FDA, Therapeutics Letter (TL
2002) montre un accroissement du risque d’effets indésirables sérieux (décès,
hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation, événement engageant le
pronostic vital ou impotence sérieuse) sous Rofécoxib versus Naproxène avec un
RR de 1.21 (IC à 95 % de 1.04 à 1.40) un NNH de 67. Pour 50 % d’événements
gastro-intestinaux indésirables en moins, 21 % d’effets indésirables sérieux en
plus : quel est le bénéfice clinique ?
Pierre Chevalier
REFERENCES
ADRAC – Celecoxib : early Australian reporting experience Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 2000;19(2) :6.
BIBLIOMED – AntiCOX2 : compétition entre bénéfice digestif et risque cardio-vasculaire ? Bibliomed 2001;236.
GMB – Rofecoxib en Celecoxib : wat zeggen ons de studies met klinische eindpunten ? Geneesmiddelenbrief 2000;7(3):13-20.
KONSTAM M, WEIR M, REICIN A et al – Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib Circulation 2001;104:2280-8.
LRP – Célécoxib et arthrose ou polyarthrite rhumatoïde. Aussi décevant que le rofécoxib Revue Prescrire 2000;20(212) :803-8. (= LRP 2000/3)
LRP – Effets indésirables du Rofécoxib (suite) Revue Prescrire 2000;20(211):757. (= LRP 2000/2)
LRP – Rofécoxib un antalgique AINS décevant Revue Prescrire 2000:20(208):483-5. (= LRP 2000/1)
MUKHERJEE D, NISSEN S, TOPOL E Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors JAMA 2001;286:954-9.
SILVERSTEIN F, FAICH G, GOLDSTEIN J et al - Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomised controlled trial JAMA 2000;284(10):1247-55.
SIMON L, WEAVER A, GRAHAM D et al – Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial JAMA 1999;282:1921-8.
SWAN S, RUDY D, LASSETER K et al – Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial Ann Intern Med 2000:133(1):1-9.
TL – COX-2 inhibitors update : do journal publications tell the full story ? Therapeutics Letter 2002;43 http://www.ti.ubc.ca/pages/letter43.htm
http://www.lecturecritique
Dernière mise à jour: 01/27/2003 18:14:04