Par Pierre Chevalier, médecin généraliste à Roux, Belgique                 

LE GENERIQUE SANS FILM

Dans l'exemplaire du 18 mars dernier du très sérieux journal " Le Monde " (le poids des mots, le choc des paupières selon Pierre Desproges), Dominique Gallois nous situe le débat actuel, en France, à propos des médicaments génériques. La part de marché des génériques est , en France, de loin inférieure (2 %) à celle observée aux Pays-Bas (23 %), en Grande Bretagne (19 %) et en Allemagne (16 %), chiffres de 1993. Dans sa volonté de réduire les dépenses de santé, le gouvernement français prône une plus grande utilisation des génériques. Dans la " précipitation " estime la Revue Prescrire, qui insiste sur la responsabilité des médecins quant à la prescription de médicaments éprouvés, mieux connus et aussi moins chers  mais, surtout, prescrits de manière adéquate : " quand aucun traitement médicamenteux n'est nécessaire, un générique est toujours trop cher ". Pourquoi prescrire du Dipyridamole ® sauf très rare indication ?

Une des explications données au moindre essor, en France, des génériques est le prix inférieur des spécialités (par rapport aux autres pays) ne permettant pas aux génériques, vendus à des tarifs inférieurs de 25 %, de dégager ensuite une rentabilité suffisante. La solution : fixer le prix des médicaments " innovants " à un niveau plus élevé, " permettant aux laboratoires d'amortir leurs efforts de recherche et de développement ". En contrepartie les laboratoires français ont accepté de dynamiser le secteur des génériques... Donc, d'accord pour les génériques moins chers si les spécialités sont vendues plus chères ! Qui est le dindon de la farce ?

En Belgique, l'industrie pharmaceutique rallie à son point de vue de nombreux médecins prescripteurs et des groupements représentatifs de ceux-ci, comme, par exemple, la Société Scientifique de Médecine Générale qui, par la voix de son président, proclame " pas de privilège pour les génériques " (Le Généraliste du 2 avril ). C'est escamoter bien rapidement un débat intéressant, une approche peu scientifique de notre rôle de prescripteur. Avons-nous réellement les mêmes intérêts que les laboratoires pharmaceutiques ?

Autre approche, le guide " Autre choix, meilleur prix " des mutualités socialistes qui a été " conçu afin de vous permettre de réaliser d'appréciables "économies en assurant une meilleure transparence des prix ". Nous acquiesçons entièrement à l'indispensabilité d'une meilleure transparence des prix, mais ce n'est pas ce guide ni la promotion des génériques qui fournissent des éléments dans ce sens. Quand l'industrie pharmaceutique multiplie les " me-too " dans les indications les plus prometteuses d'expansion, par exemple la prévention de l'ostéoporose ou le reflux gastro-oesophagien, elle rejoint étrangement des échelles de qualité de vie pour les patients qui estiment, par exemple, que des patients souffrant de reflux gastro-oesophagien ont une moins bonne qualité de vie que des angoreux. Qui a engendré l'autre, l'œuf ou la poule ? Poule aux œufs d'or en tout cas ! Pourquoi fixer le prix du énième antidépresseur inhibiteur de la recapture présynaptique de la sérotonine ou du énième inhibiteur de la pompe à protons, qui n'apportent rien de plus que l'original, au même niveau que celui de la substance originale ? Les " me-too " ne devraient-ils pas être 25 % moins chers que l'original ?

De la même manière, quand nos responsables politiques négocient le prix d'un médicament par rapport au volume prescrit et au remboursement conditionnel par l'INAMI, le seul bénéfice envisagé est économique, loin des préoccupations de santé publique, et en reconnaissant implicitement qu'ils ont accepté au départ un prix surfait (c'est la " peer review ").

Pressions pour prescrire des génériques, pressions pour ne pas en prescrire... Nous proposons un débat plus large sur ce thème, pour ne pas être " pigeon ". Alors, à vos plumes !

Pierre Chevalier.

Le feuilleton du générique (deuxième épisode).

Nous vous proposons de poursuivre le débat sur les génériques. Quelques rappels de pharmacologie (simplifiée !) pour mieux situer les vraies questions scientifiques.

QUALITE EGALE ?

La qualité des génériques est contrôlée avec la même rigueur que celle des autres médicaments. Leur qualité est donc équivalente. Plusieurs industries de génériques sont d'ailleurs la possession de multinationales pharmaceutiques. Il n'y a donc pas de différence de qualité (2).

BIODISPONIBILITE - BIOEQUIVALENCE

Administré sous des formes légèrement différentes (autres excipients, consistance différente du comprimé...), une même dose d'un produit actif peut avoir un effet clinique différent chez un même sujet. Chaque forme pharmaceutique doit donc faire l'objet d'une étude de biodisponibilité (disponibilité biologique). La biodisponibilité, c'est la vitesse et l'intensité de l'absorption dans l'organisme, à partir d'une forme pharmaceutique, du principe actif ou de sa fraction thérapeutique (destiné à devenir (4)) disponible au niveau des sites d'action (4-5). Une spécialité générique présente donc la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique, et doit démontrer, dans des études adéquates, la même biodisponibilité. L'équivalence (l'absence de différence significative) de la biodisponibilité est appelée bioéquivalence. Deux médicaments bioéquivalents ont la même équivalence thérapeutique (efficacité et sécurité). Il faut cependant rester prudent pour des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite (écart faible entre la dose thérapeutique et la dose toxique) : carbamazépine, phénytoïne, digoxine, quinidine, methoxsalène, spironolactone, triamtérène (2) auxquels la Revue Prescrire rajoute : valproate sodique, primidone, digitaline, théophyllines, anticoagulants oraux (3). Cette vigilance clinique du prescripteur est toujours requise pour ces médicaments, génériques ou pas, en connaissant les variations de réponse individuelle, surtout en cas d'association médicamenteuse ou de grand âge (1). Dans un traitement chronique, il faut donc être prudent, pour ces médicaments, lors d'un passage aux génériques. Ceci ne représente donc pas une contre-indication à la substitution, mais une plus grande vigilance à l'adaptation posologique éventuelle. Les prescripteurs hollandais sont d'ailleurs alertés dans leur " Farmacotherapeutisch Kompas " (6). Certaines formes pharmaceutiques sont également à risque de non équivalence thérapeutique : solutions ou poudres pour aérosols doseurs, les formes à libération prolongée (y compris les systèmes transdermiques), les formes topiques en général (2-3). Les médicaments alliant plusieurs principes actifs (par exemple : contraceptifs oraux, betabloquant plus diurétique) sont également une mauvaise indication de substitution. Le Farmacotherapeutische Kompas (6) en déconseille plus d'un tiers de ceux mis sur le marché hollandais (pays où les associations médicamenteuses sont pourtant plus rares).

La littérature anglo-saxonne a beaucoup alimenté la critique des génériques. Il faut cependant noter que les critiques portaient sur les médicaments similaires et/ou génériques qui n'avaient pas reçu l'approbation de la FDA comme étant bioéquivalents et qui étaient cependant sur le marché (7). La Commission Belge d'enregistrement des médicaments analyse avec rigueur les études de bioéquivalence pour les génériques comme pour toute autre copie conforme, avant de donner son autorisation.

EFFET PLACEBO.

Il est également démontré que l'effet placebo du médicament peut être lié à sa forme, à sa couleur, à son goût qui peuvent être différents pour le générique. L'efficacité clinique peut être déclarée différente pour ce motif. Nous devons donc en tenir compte, pour les génériques comme pour les autres médicaments.

REFERENCES :

1. Chirac - Médicaments génériques : ni anges ni démons - Prescrire 1992, 12, 118, 249-53.
2. van Luijn, Schuurmans - Op stofnaam voorschrijven en doelmatig afleveren - Genneesmiddelen Bulletin 1996, 30, 4, 39-44.
3. Dossier documentaire Prescrire - Les médicaments génériques : de la pharmacologie à une politique rationnelle - Editions Prescrire , mise à jour 10/04/97.
4. Le point de vue de la rédaction - Bioéquivalence et génériques : les étranges ambiguités des autorités françaises - Prescrire 1997, 17, 174, 459-60.
5. Nation, Sansom - Bioequivalence requirements for generic products - Pharmac Ther 1994, 62, 41-55.
6. Farmacotherapeutisch Kompas 1997 - Ziekenfondsraad Amstelveen.
7. Hendeles and all - Generic and alternative brand name pharmaceutical equivalents : select with caution - Am J Hosp Pharm 1993, 50, 323-9.

MEDICAMENTS GENERIQUES ET RAPPORT COUT/QUALITE DES SOINS.

Nous avons, dans les lettres précédentes du GRAS, alimenté le débat concernant les médicaments génériques (Lettres 14 et 17 ). Nous abordons aujourd'hui une perspective plus économique.

R. Walker rappelle (1) que les moyens envisageables pour freiner les dépenses en médicaments sont : adopter une liste restreinte de médicaments, promouvoir la prescription de génériques, permettre la substitution par des génériques, autoriser la substitution thérapeutique, augmenter la quote-part du patient, et, en premier lieu, revoir les indications thérapeutiques. Nous y ajoutons : fixer un prix correct (et transparent) du médicament, ne pas justifier un prix plus élevé par la nécessité de dégager des bénéfices suffisants pour permettre la mise sur le marché de génériques à des prix restant intéressants pour le producteur. Le débat sur la fixation du prix du médicament est houleux et complexe (3 - 5), l'idée de fixer un budget de référence plutôt qu'un prix de référence, en liant le prix au volume de ventes est une réalité d'importance croissante dans les négociations entre les pouvoirs publics et les firmes pharmaceutiques, remboursement de la sécurité sociale à la clef. Les difficultés de fixer un volume de vente sont d'emblée évidentes, le choix ne pouvant être uniquement économique mais devant résulter d'une stratégie thérapeutique. Nous revenons dans un domaine plus familier aux médecins, celui de la prescription, mais avec un volet de pharmaco-économie avec lequel ils sont peu familiers. D'une part, les consensus sur les indications thérapeutiques existent . Peut-être faudra-t-il les adapter à certaines données régionales (par exemple en fonction de la résistance à certains antibiotiques). Les hollandais , par exemple, donnent l'exemple en créant leur SWAB (De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid) pour optimaliser le traitement antibiotique aux Pays-Bas (6) ou pour proposer des stratégies diagnostiques (7) ou thérapeutiques (8) actualisées. Si des références nationales semblables étaient établies de manière indépendantes et claires chez nous, il resterait à promouvoir leur diffusion et à inciter les prescripteurs à les appliquer. Des mesures coercitives sont-elles indispensables (multiplier les autorisations conditionnelles de remboursement, références médicales opposables) pour inciter les médecins à prescrire plus adéquatement ? Mais d'autre part, il s'agit de développer une stratégie thérapeutique, incluant les données économiques. Les consensus devront en tenir compte. Il apparaîtrait alors absurde de prescrire de la fluticasone (Flixotide ®) deux fois plus cher la dose que la beclometasone (Becotide ®) pour la même efficacité clinique (9).

PUBLICITE PHARMACEUTIQUE

Dans une optique de rationalisation scientifique (et non économique en premier abord), ne peut-on obliger les firmes pharmaceutiques à délivrer un message publicitaire dans le cadre prédéfini d'un consensus scientifique situant leur produit dans une stratégie thérapeutique précise ? La publicité nous dit " devant un mal de gorge, prescrivez telle céphalosporine ". La question réelle est : faut-il prescrire un antibiotique, et, si oui, lequel  (2) ? La Revue Prescrire nous apprend qu'en France les visiteurs médicaux sont tenus de remettre les avis de la Commission de transparence lors de toute présentation verbale d'un médicament (4).

Si le médecin pouvait se limiter à prescrire, en fonction de la pathologie diagnostiquée, la molécule la plus adéquate, en DCI (dénomination commune internationale), il reviendrait au pharmacien de fournir la présentation la moins chère parmi les produits disponibles, en tenant compte de la posologie indiquée. Cette attitude désamorcerait une concurrence entre les firmes pharmaceutiques basée sur des arguments spécieux ou erronés, ne reposant quasi jamais sur une étude qualité/prix. Ce rapport, omniprésent dans les lois du marché, est, la plupart du temps, absent dans le marché des médicaments. Dans ce marché, celui qui consomme et qui paie n'est pas la personne qui fait le choix du produit. Le prescripteur du médicament n'a pas ou peu l'habitude de se soucier du prix du médicament et a très peu de notions du rapport qualité/prix, le terme " qualité " recouvrant non seulement les qualités pharmacologiques de la substance mais, également, la place de cette molécule dans une qualité de vie pour le consommateur (dans une stratégie de traitement non-médicamenteuse et médicamenteuse). Il faut que cet aspect qualité/prix de la prescription intervienne, non dans une régulation trop tardive (par exemple prescrire des génériques), mais dans le choix éclairé, rigoureux, sur des bases scientifiques solides de stratégies (diagnostiques et ) thérapeutiques.
Le débat sur les génériques apparaîtra alors quelque peu désuet ou inadéquat. Une répartition correcte du rôle de chacun (politique, industrie du médicament, médecin prescripteur, pharmacien) nous semble garante de qualité dans un débat coût/efficacité. La liberté thérapeutique du médecin n'est plus qu'une utopie. La rationalisation des soins, parmi lesquels la prescription de médicaments, peut rester scientifique en s'inscrivant dans des contraintes économiques. La liberté de choix se situe à ce niveau, si le débat se fait sur des bases scientifiques solides et en dehors de pressions économiques ou publicitaires de l'industrie pharmaceutique.

Références :

1. R. Walker - Generic medicines : reducing cost at the expense of quality ? - Pharmacoeconomics 5/95, 7, 375-7.
2. P. Chevalier - Infection aiguë de la gorge = antibiotique ? - Lettre du G.R.A.S. 9/96, 11, 6-8.
3. A.M. - Médicaments sous haute surveillance - Le Généraliste 3/12/97, 3.
4. Amélioration du service médical rendu (ASMR) - La Revue Prescrire 6/97, 17, 174, 425.
5. Prix des médicaments - Comité économique du médicament: la boîte noire s'entrouvre - La Revue Presrire 6/98, 18, 185, 435.
6. Van Kasteren et coll - Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland. I De stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) - Ned Tijd 4/98, 142, 17, 949-51.
7. Diagnostisch Kompas 1997 - Ziekenfondsraad Amstelveen Nederland.
8. Farmacotherapeutisch Kompas 1998 - Ziekenfondsraad Amstelveen Nederland.
9. Fluticasone pas d'avantage évident en clinique - La Revue Prescrire 7-8/98, 18, 186, 496-9.

Le spectre de la non bioéquivalence des génériques est régulièrement brandi par les opposants aux génériques. L'édition du 25 juin dernier de la "Medical Letter" ,édition française (21, 13, 63-4, 1999), fait le point sur cette question.

Certains fabricants produisent à la fois la spécialité originale et des versions génériques du même médicament. "Les spécialités génériques approuvées par la FDA et les autorités d'enregistrement en Europe sont bioéquivalentes aux spécialités originales. Des différences thérapeutiques bien documentées entre des spécialités originales et des spécialités génériques approuvées par la FDA n'ont pas été signalées".

En Hollande, la notice scientifique de la carbamazépine comportait une mise en garde en cas de passage à une forme générique de ce médicament. Cette mise en garde vient d'être supprimée, l'équivalence thérapeutique étant certifiée (Geneesmiddelen Bulletin 33, 7, 82, 1999).