Réflexions sur les limites des indications et
utilisations des antidépresseurs en dehors des troubles dépressifs
Professor David Healy MD, Dept of Psychiatry,
Texte de l’intervention de
David Healy lors de la Journée de Consensus organisée par l’INAMI le 31 mai
2007 à Bruxelles sur le thème de « L’usage efficient des antidépresseurs
dans le traitement des indications autres que les troubles dépressifs ».
Traduction du Dr Monique Debauche.
Disease
Mongering et marketing
A propos de l’état de stress post traumatique et de la sertraline
Le tableau reproduit ci-dessous nous permet
d’illustrer trois éléments.
Premièrement, nous disposons aujourd’hui d’une grande quantité de littérature
d’apparence scientifique, sensée étayer
certaines thèses, mais qui dans les faits est sans grande valeur.
Prenons le cas des antidépresseurs prescrits aux enfants pour de l’anxiété et des troubles dépressifs.
Nous trouvons là un très grand écart entre ce que dit la littérature et ce que
les données observables cliniquement nous apprennent par ailleurs.
La littérature scientifique semble permettre d’affirmer que ces médicaments sont efficaces et sûrs alors que les données cliniques
recueillies montrent que ces drogues sont inefficaces et présentent des risques considérables.
Les raisons de ce clivage entre ce que prétend la littérature scientifique
et ce que montrent les données
cliniques recueillies n’ont pas
encore été élucidées mais on
peut supposer qu’il s’applique également à l’utilisation de ces médicaments
chez les adultes pour les indications d’anxiété et de dépression ainsi
que pour d’autres indications.
Tableau 1 (légende) : reproduction d’une page d’un recueil d’articles sur la Sertraline rédigé, à la demande de la société Pfizer, par une agence de rédaction de texte
médicaux basée à New York , « Current Medical
directions » .
Ce problème concerne non seulement les articles de la presse médicale
soutenue par l’industrie pharmaceutique mais aussi des revues scientifiques de bonne réputation (comme le montre la diapositive). La
majorité des articles qui rapportent des conclusions de RCT (études cliques
randomisées) est écrite par des prêtes-noms (ghostwritters) et dans tous les
cas, les données détaillées sur
lesquelles se fondent ces études ne sont pas accessibles pour une
analyse critique indépendante.
Deuxièmement, le tableau montre une série
d’articles destinés à promouvoir l’utilisation de la sertraline pour le PTSD
(post traumatic stress disorder). Pourtant
en réalité, deux autres études menées sur des cas de PTSD donnent des
résultats négatifs pour la sertraline.
De plus, selon les deux études montrées ici, la Sertraline n’aurait des
effets bénéfiques que chez les femmes. Dès
lors, l’ensemble des quatre
études donnent des résultats négatifs pour la Sertraline chez les
hommes. Malgré cela et en se basant
exclusivement sur les deux études montrant certains effets bénéfiques chez les femmes, la
publicité a mené à une prescription très large de la sertraline pour le PTSD dans la
population générale. En examinant la
littérature complète sur le sujet, on ne peut que constater que seule une étude
sur trois concernant la Sertraline montrent des effets bénéfiques pour
le PTSD.
Troisièmement, le PTSD (comme beaucoup des
indications abordées aujourd’hui) est une création artificielle. Jusqu’à très récemment le PTSD n’existait pas. Il
est apparu pour la première fois dans le DSM-III en 1980. Actuellement, beaucoup d’experts
pensent que ce trouble n’existe tout
simplement pas. Ils
pensent plutôt qu’il ne s’agit que d’une forme d’anxiété et de
dépression.
Ce que vous voyez dans cette figure est le marketing de Pfizer
pour le PTSD lui-même et non pas pour la sertraline. Ceci s’appelle du « disease mongering », autrement dit une technique de marketing qui consiste à vendre dans un premier temps des maladies pour préparer le terrain et vendre ensuite un médicament soi disant curatif.
Dans le cas de la classe des ISRS et des
autres antidépresseurs plus récents, nous sommes face à des produits qui ne
sont pas particulièrement efficaces
et dont la stratégie promotionnelle des
firmes a davantage porté sur le
marketing d’états pathologiques,
laissant le soin aux prescripteurs de faire le lien avec les médicaments
sponsorisés.
L’efficacité
des antidépresseurs
Premièrement, certaines études mettant
des médicaments courants sur le marché produisent des résultats tels que le montre la
figure 1.
La différence statistiquement significative de résultats entre une substance active
et un placebo est utilisée pour démontrer qu’un médicament
« marche ».
Les agences du médicament approuve
l’enregistrement de ces médicaments moyennant
le respect de cette condition,
les compagnies pharmaceutiques lancent
alors leurs produits sur le marché sur la base
de cette efficacité « démontrée », puis enfin les médecins les
prescrivent.
Mais pratiquement,
si les études portent sur un nombre suffisamment important de patients,
même une différence mineure de 1 ou 2 points sur une échelle d‘évaluation peut être considérée comme statistiquement significative. Ceci a pour conséquence qu’un médicament
quelque peu sédatif ou tranquilisant
peut apparaître comme un « traitement» de la dépression, du PTSD ou
de la phobie sociale si
l’échelle d’évaluation comporte des items
quantifiant l’anxiété ou la qualité du sommeil.
De cette
manière, il pourrait tout aussi
bien être possible de prouver que la nicotine, les benzodiazépines, les
antihistaminiques, le méthylphénidate ou les autres médicaments utilisés dans
le TDAH, la plupart des antipsychotiques et certains anticonvulsivants sont des médicaments qui permettent de traiter la dépression
ou la plupart des états anxieux dont
nous parlons aujourd’hui. Il existe en
effet pour plusieurs de ces substances des RCT qui prouvent leur efficacité pour l’anxiété et/ou la dépression.
La différence fondamentale entre ces divers
groupes de substances et les médicaments que l’on considère comme des
« antidépresseurs » consiste
dans le fait que ces derniers ont
été récemment brevetés pour le traitement de la dépression
et que les autres drogues comme la nicotine ou les antihistaminiques ne peuvent
plus l’être comme tel. Les antipsychotiques et
les antihistaminiques sont quant à eux destinés à cibler d’autres marchés.
Il est
paradoxal de constater que bien que ces nouveaux antidépresseurs présentent peu d’avantages supplémentaires par rapport à ces autres
drogues pour justifier leur utilisation dans la prise en charge des problèmes
nerveux en première ligne, ils ont
néanmoins été massivement lancés sur le marché et ont réussi à
remplacer progressivement d'autres traitements au moins aussi
efficace.
Ce qui vient d’être écrit doit amener à
mettre en doute l’hypothétique déséquilibre des neurotransmetteurs cérébraux
sensé être corrigé par les antidépresseurs. Personne n’oserait en effet
prétendre que la nicotine, le méthylphénidate, les benzodiazépines ou les
antipsychotiques corrigent un
tel déséquilibre.
Cette hypothèse d’un déséquilibre de la
chimie cérébrale a eu un impact
important sur l’élaboration de la
croyance selon laquelle les RCT
amènent la preuve d’une efficacité réelle des antidépresseurs pour le
traitement de la dépression et de l’anxiété.
Sans cette hypothése, les RCT ne font qu’attester qu’il se passe quelque chose, qu’un effet est
produit, sans doute aspécifique.
Cette hypothèse du déséquilibre biochimique
cérébral est plus un mythe soutenu par le monde du marketing qu’une
vérité scientifique.
Ce que je veux démontrer, c’est que les études cliniques nous
apportent des preuves que ces substances peuvent avoir un effet favorable chez
certaines personnes et qu’elles
peuvent donner l’impression que ces médicaments « marchent ». L’existence d’un effet
aspécifique n’est pas une
preuve qu’il y a une efficacité et une spécificité d’action sur une pathologie,
ces deux propriétés restant à prouver.
Un autre apport possible des résultats des études cliniques consisterait à nous permettre de quantifier la
contribution d’un médicament dans le traitement d’un groupe de patients.
Figure 1 : Ce graphique présente de manière schématique les résultats des études cliniques
faites sur l’usage des antidépresseurs dans toutes les indications sur une
population de 100.000 patients. Ce graphique a été présenté à une audition de
la FDA en décembre 2006.
Prenons d’abord la réponse au placebo. Il
est un fait connu que l’évolution naturelle d’une dépression est celle d’une
amélioration spontanée en quelques semaines chez un grand nombre de patients.
Il est aussi commun de penser que des conseils pertinents portant sur les
habitudes de vie des patients (nutrition, hygiène de vie, consommation
d’alcool, qualité de vie au travail et
difficultés relationnelles)
apportent déjà une amélioration.
On peut supposer aussi qu’un patient va
réagir encore plus positivement s’il se considère écouté et soigné par
un expert, surtout si de surcroît ce praticien lui prescrit une
substance dont il est convaincu de l’efficacité sur la restauration de son équilibre
chimique cérébral (même si le déséquilibre est un mythe et que la substance est
un placebo). Tous ces facteurs apparaissent dans la partie du graphique qui quantifie l’effet
placebo même s’il n’est pas possible de les évaluer distinctement (par exemple :
quel est la part de l’évolution naturelle par rapport au changement de style de
vie, …).
Tous ces facteurs contribuent
également à l’amélioration du patient qui prend une substance active et se
retrouvent également dans le
graphique concernant l’efficacité de celle-ci.
Mais contrairement à la difficulté
précédente pour scinder les différentes composantes de l’effet placebo, les RCT nous permettent de mesurer
distinctement la valeur ajoutée du médicament dans l’amélioration clinique d’un
groupe de patients.
Dans le figure 1, l’effet spécifique du médicament peut se calculer comme
suit :
50%-40%= 10%. Ce qui veut dire que 4 patients traités sur 5 ou 80% des
patients traités l’auraient été avec
succès par le seul effet du placebo et que 20% des patients qui ont
connu une amélioration le doivent à un effet direct du médicament.
Le Nombre de Sujets à Traiter (NST ou number
needed to treat (NNT) en anglais) pour observer un effet spécifique du
médicament est dans ce cas de
1/10% = 10 .
La taux d’amélioration des patients sous
placebo est de 40%. Dès lors,
le NST pour le groupe placebo est de 1/40%=2,5. Ce qui veut dire que 2 patients
sur 5 répondent au placebo.
Alors que la plupart des cliniciens
comprennent ce fait en théorie, dans la pratique la plupart des
médecins ou des patients ne
semblent pas percevoir que la majorité des améliorations constatées ne découlent pas de la substance active utilisée. Ce qui veut dire que la plupart des cliniciens ne se
basent pas sur ces preuves et attribuent l’amélioration des patients de facto
au médicament prescrit.
Si cette constatation théorique devait être
utilisée dans la pratique clinique, il devrait y avoir un plus grand usage de
placebo ou un attentisme prudent avant de prescrire les médicaments en cause. En cas de réponse positive,
le clinicien devrait informer le patient que l’amélioration pourrait être
induite par autre chose que le médicament.
Le même argument peut s’appliquer dans
l’évaluation des TCC ou d’autres thérapies interpersonnelles. L’effet spécifique d’un
traitement, quel qu’il soit, dans
l’amélioration clinique d’un patient joue un rôle relativement restreint sur
l’ensemble des résultats.
Légende de la figure 2 : ce schéma
apporte une explication alternative aux résultats des études cliniques sur les
psychotropes en différenciant les composantes de la réponse thérapeutique.
Si la culture, les flux financiers et la
recherche dans le domaine des soins de santé se voulaient plus conséquents par
rapport aux preuves apportées par ce type d’étude, nous irions dans le sens de
ce que nous montre la colonne rouge plutôt que la colonne bleue dans la figure 2.
Nous devrions tenter d’augmenter l’efficience de la composante placebo en
améliorant la « magie » du thérapeute, en essayant de donner les
meilleurs conseils d’hygiène de vie aux patients, en amenant des tentatives de
résolutions de problèmes et sans doute en étant plus attentistes dans
l’utilisation de médicaments spécifiques. Parallèlement, il faudrait faire
davantage d’efforts pour comprendre quel facteur intervient dans l’apparition
d’une réponse spécifique quand elle survient plutôt que de continuer à
promouvoir la prescription sans discrimination de médicaments en se fiant à
l’idée que la substance « marche ».
Si la médecine était capable d’assurer la meilleure réponse « placebo »
possible, nous pourrions atteindre certainement 80% des bénéfices obtenus dans
les groupes traités par médicament dans les études cliniques et ceux-ci
seraient obtenus sans soumettre les patients aux effets indésirables parfois
sévères imputables aux substances actives. En fait, les données de la figure 1,
non seulement ne prouvent pas que le médicament « marche » mais ne
permettent pas non plus de s’assurer que la substance apportent plus de
bénéfices par rapports aux risques. Ceci s’explique par le fait qu’en ce qui
concerne les bénéfices d’un traitement, ce que les études cliniques démontrent
c’est l’amélioration des scores sur des échelles d’évaluation mais pas ce qui
se passe dans la situation réelle du traitement du patient.
Dans le cas des études cliniques en
psychiatrie évaluant l’effet des antidépresseurs, des antipsychotiques ou des
stabilisants de l’humeur, il y un taux de mortalité plus important dans le
groupe traité par substance active que dans le groupe placebo, ce qui n’est pas
ce qui est attendu dans une étude sur un médicament qui
« marche » bien. Cette partie des études concernant la mortalité est
cependant mise de côté et les résultats des études donnent a contrario une
impression fausse d’un rapport bénéfices/risques très favorable pour les
médicaments.
Les
chiffres de mortalité bruts sont cependant camouflés et les données
présentées de façon à fournir au contraire un rapport bénéfices/risques
favorable aux traitements médicamenteux. L'argument avancé est que seule une
personne sur dix réagit au
traitement
et que le risque de comportement suicidaire induit n'est alors que de 1%. De
sorte que le traitement peut être appliqué sans inquiétude excessive.
Cette
argumentation ne tient pas compte du fait que seul 1 patent sur 2,5 doit être
traité pour observer une réponse de l’un d’entre eux au placebo. Tenant
compte de cela, il est difficile de soutenir que les antidépresseurs doivent
être un traitement de première ligne. Une approche pragmatique suggère de ne
prescrire des antidépresseurs que s’il n’y a pas de d’amélioration avec
d’autres approches.
Signal et réaction des autorités ou le traitement des
données statistiques des études cliniques par les institutions académiques et
les agences du médicament
Les premiers rapports de cas aux Etats-Unis
concernant les risques suicidaires liés aux antidépresseurs datent de 1990 et
n’ont été, à ce moment-là, pris en
compte qu’en tant que signal (Ndlr : terme utilisé en pharmacovigilance
pour désigner les premiers « case reports » qui vont mettre en
évidence un effet indésirable non détecté lors des études avant
commercialisation).
Pour la plupart des cliniciens, un signal
ne constitue pas une preuve et n’implique pas une réaction de prudence.
Dans le climat actuel, il n’est pas facile
de définir quand un signal devient une preuve. Par exemple, quand les études
récentes sur l’utilisation des antidépresseurs chez les enfants ont montré une
augmentation significative des passages à l’acte suicidaire dans le groupe
prenant une substance active par rapport au groupe de contrôle, ceci avec un
indice de fiabilité de 95%, ces résultats ont encore été considérés comme un
simple signal. L’argument invoqué est que le signal apporté par cette étude ne
deviendra une preuve que lorsque des données concernant différents
antidépresseurs pourront être compilées. Mais il n’y aura dès lors aucune
preuve qu’un antidépresseur en particulier soit responsable d’une augmentation
des actes suicidaires.
Un des exemples les plus saisissants du
manque de volonté de tenir compte d’un signal comme d’une preuve des dangers
liés à un médicament est la recherche publiée par Khan et coll. en 2002. Leur
rapport passait en revue les cas de suicide d’adultes dans les études cliniques
soumises à la FDA concernant la fluoxetine, la paroxétine, la sertraline, la
clomipramine, la fluvoxamine, le clonazepam et la venlafaxine utilisés dans les
indications telles que les troubles obsessionels compulsifs (TOC), les PTSD, la
phobie sociale, le trouble d’anxiété généralisée et le trouble panique. A
partir de toutes ces données, leurs conclusions étaient: « Nous avons montré
que le risque suicidaire parmi les patients souffrant d’un trouble anxieux
était au moins 10 fois plus élevé que dans la population générale. Cette
découverte était inattendue….L’échantillon de patients sélectionnés était
considéré comme ayant le risque suicidaire le plus faible » (1).
En fait, ce recueil de données portant sur
12.914 patients prenant une substance active comparés à 3875 patients prenant
un placebo relevait un nombre de 11 suicides dans le groupe médiqué contre zéro
suicide dans le groupe placebo. Les données concernant les actes suicidaires
dans cette étude étaient incomplètes mais les données valables concernant les
suicides et les actes suicidaires comptabilisés ensemble montraient un risque
relatif de 1,65 pour le groupe « substance active » par rapport au
groupe placebo.
C’est un préjugé de considérer que les
antidépresseurs ne peuvent pas provoquer de suicide, préjugé destiné a
conforter l’idée que ce type de données est une preuve que les suicides sont
causés par les troubles anxieux plutôt que par les antidépresseurs.
En général, les firmes pharmaceutiques et
d'autres ont dissimulé les risques derrière le rideau de fumée de la
« significativité statistique », à la faveur du niveau généralement
faible des connaissances statistiques des cliniciens.
Dans le livre « Critical review in
Psychiatry », un livre destiné à enseigner les principes de
l’Evidence-Based Medicine aux post-gradués en psychiatrie, nous trouvons la
question et la réponse suivantes :
« Q » : Si l'intervalle de
confiance à 95% d'un rapport de cotes (odds-ratio) contient le nombre 1,
qu'est-ce que cela signifie ?
R : Cela veut dire que le rapport de
cotes est non significatif »(2)
De nombreux médecins considèreront qu‘il
n’est pas utile d’intégrer des observations non significatives dans la pratique
clinique. Ce raisonnement peut s’avérer dangereux.
En réponse à la controverse concernant la
fluoxétine et le risque suicidaire, au début des années 90, Eli Lilly a analysé
les cas de suicides dans leurs études cliniques. Cette analyse a montré un
risque relatif d'actes suicidaires de 1,9 (IC à 95% de 0,2 à 16,0) pour le
groupe sous Fluoxétine (3) par rapport au groupe placebo. Ce qui amena la firme
à déclarer que : « L’analyse de l’incidence des actes suicidaires
(tentatives de suicide et suicides) n’a pas montré de différence significative
entre le groupe sous fluoxétine et le groupe placebo ». Et la conclusion
tirée de ce manque de significativité fut : « les données
issues de ces études ne montrent pas que la prise de Fluoxétine puisse être
associée à une augmentation des actes suicidaires ou des pensées suicidaires
chez les patients déprimés ».
Cette confusion dans l’interprétation des
résultats peut se comprendre si nous resituons ce qu’est un intervalle de
confiance. La figure 1 montre la fonction d’une valeur p qui nous permet
de situer l'estimation ponctuelle d’un risque relatif et la distribution des
valeurs potentielles autour de ce point (4). La valeur p représente le point où
la courbe de la distribution des valeurs croise l’axe passant par 1,0.
Cette représentation graphique montre
clairement que si l’intervalle de confiance de 95% peut être un seuil
souhaitable, pour des valeurs inférieures à ce seuil de 95%, la grande majorité des données peut tomber
d’un côté ou de l’autre de 1,0, c'est-à-dire la valeur correspondant à
l’absence d’effet.
Si
l'estimation ponctuelle se trouve à gauche ou à droite de 1 sans toutefois en
être significativement différente, il est inexact de dire qu'il n'y a pas
d'effet, mais la plupart considèreront que lorsque l'effet est non significatif
c'est qu'il y a absence d'effet.
FIGURE 3
Légende de la figure 3 : fonction
P-valeur montrant la distribution des intervalles de confiance.
Ces interprétations contradictoires sont
illustrées par l’exemple hypothétique des substances A et B dans la figure 2.
La substance A, figurée en rouge, présente
un risque relatif de décès de 2,0, ce qui est significatif (p=0,04).
A l’inverse, le risque relatif de décès pour la substance B, en jaune, est de
8,0 mais la valeur p est = 0,09 , ce qui est non significatif. Quelle
substance allons-nous considérer comme la plus sûre ?
La substance A est évidement moins
dangereuse que la substance B. Que la valeur p soit significative ou non, cela
n’altère pas l’amplitude du risque qui est plus important pour la substance B.
Légende de la Figure 4 pour les deux
substances A et B avec des risques relatifs et des intervalles de confiance
différents.
Mais cette conclusion n’est pas celle qui a
été prise en compte par nos autorités régulatrices ou académiques.
Manipulation des données ou comment fausser
l’interprétation des observations
FIGURE
5
Légende des 2 figures : Ce schéma montre comment, dans les études cliniques
concernant ces 3 ISRS, l’attribution des actes suicidaires survenant
dans le groupe prenant la
substance active est déplacée sur la phase de wash-out ou vers le groupe
placebo, ceci dans le but de
minimiser les risques liés au traitement.
Réflexions
Autrement dit, ces médicaments apportent une aide
plutôt qu’un traitement qui « marche ».
Malgré cela, la façon actuelle d’envisager les études
cliniques et leurs résultats a amené toute une génération de cliniciens à
croire que ces médicaments « soignent » et à prendre des risques
excessifs avec des substances qui ne font qu’apporter une aide et devraient
être utilisés avec précautions.
Nous vivons une période durant laquelle les soins
médicaux ont été profondément transformés. Quand ces médicaments [NDLR
antidépresseurs] sont apparus, le monde médical était composé de médecins qui
avaient essentiellement foi dans leur savoir accumulé au cours de leurs longues
années d’enseignement et de pratique. A cette époque, les médecins lisaient peu
les revues médicales et prescrivaient moins rapidement les médicaments
récemment mis sur la marché. Les praticiens connaissaient bien les patients,
leurs familles et leur communauté de vie. Si un patient se plaignait d’un effet
indésirable inhabituel d’un nouveau médicament pour « les nerfs », le
médecin de cette époque proposait plus rapidement un arrêt de traitement,
informait la pharmacovigilance ou publiait une étude de cas. Il aurait sans
doute prescrit des antibiotiques pour un ulcère même si ce traitement n’apparaissait
pas dans les livres mais en se basant sur la constatation que le patient ne se
plaignait plus après ce traitement et que la seule autre alternative aurait été
une chirurgie invasive.
Depuis l’arrivée des antagonistes H2, il paraîtrait
complètement irrationnel de faire autre chose que de prescrire ce nouveau
traitement.
Que ce soit dans le choix du type d’intervention
thérapeutique ou dans la façon d’écouter le patient, il y avait une grande
variabilité d’un praticien à l’autre.
Actuellement cette variabilité est considérée comme
problématique. Les médecins actuels évoluent dans le monde de la médecine des
preuves, lisent les revues médicales, adhèrent aux « guidelines » et
prescrivent très volontiers les nouveaux médicaments dès leur mise sur le
marché. Le médecin moderne a été entraîné à communiquer afin de détecter la
dépression, la phobie sociale, le trouble obsessionnel compulsif, le trouble
d’anxiété généralisé, l’attaque de panique, ou le syndrome de stress
post-traumatique. Au lieu de se débrouiller vaille que vaille avec les
problèmes nerveux de ces patients comme l’aurait fait un médecin de l’ancienne
génération, ce nouveau médecin prescrit les nouveaux médicaments psychotropes
avec le sentiment de corriger le déséquilibre biochimique cérébral qui est à
l’origine du trouble.
Si le patient revient avec une plainte pouvant être
liée au nouveau traitement, notre médecin high-tech va consulter via son
ordinateur les données concernant les effets indésirables d’après les études
cliniques faites avant leur mise sur le marché. S’il ne trouve pas de trace
d’un effet indésirable tel que celui que présente le patient, il pourra soit
négliger la question, soit dans le cas d’un ISRS par exemple, proposer de
doubler la dose pour voir si la plainte disparaît.
Voilà où réside le fond du problème. Le fait qu’un
problème « nerveux » répondent au placebo ne doit en aucun cas amener
qui que ce soit à la conclusion que ce problème n’est pas sérieux. Le fait que le patient est en souffrance va
l’amener à poursuivre sa recherche d’un traitement.
Les médecins font tout ce que l’on attend d’eux dans
ce « brave new world » : ils offrent aux patients plus de choix
qu’avant, ils respectent plus leur autonomie mais il y a de plus en plus de
raisons de croire que ceci se fait au détriment d’une bonne pratique médicale
comme le montre Anne-Marie Mol (1).
Une bonne pratique médicale ne peut exister que dans
la mesure où elle repose sur la certitude d’aller dans le sens du progrès. Ce
progrès dans notre discipline pourrait être perverti par un ensemble de
pressions qui contrecarrent le souhait des médecins de construire un savoir
basé sur des preuves.
Références
1. Khan A, Leventhal
RM, Khan S,
2. Brown T, Wilkinson
G (1998). Critical Reviews in
Psychiatry, Gaskell Press,
3. Beasley CM,
Dornseif BE, Bosomworth JC, Sayler ME, Rampey AH, Heiligenstein JH, Thompson
VL, Murphy DJ, Masica DN (1991). Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of
controlled trials of treatment for depression. British Medical Journal 303,
685–92.
4. Healy D
(2006). The Antidepressant Tale: Figures
Signifying Nothing? Advances in Psychiatric Treatment 12, 320-328.
5. 1. Mol
A (2005). De logica van het zorgen. Uit geverij van Gennep