Marché des médicaments psychotropes : historique d’une dériveLLG n°58, JUIN 2008

Historique

 Après la seconde guerre mondiale, dans un contexte de désinstitutionalisation des malades mentaux[i] sont apparus de nouveaux médicaments psychotropes qui ont suscités de grands espoirs pour l’amélioration des soins en pathologie mentale. La psychopharmacologie ouvrait une troisième voie entre les thérapies de choc et la psychanalyse. Avec la psychiatrie biologique, la psychiatrie espérait retrouver le champ clair et limpide de la médecine : une maladie = un traitement = la guérison. Mais ce faisant, elle rejetait dramatiquement dans l’ombre la réalité de la pratique de la clinique médicale, psychothérapeutique ou psychiatrique, qui est celle de la [ii]chronicité, du traitement pluridisciplinaire, de l’engagement humain au long cours auprès du patient, avec ou sans l’aide de psychotropes.

La psychiatrie s’est orientée dans les décennies suivantes vers un modèle explicatif des pathologies mentales impliquant une anomalie de la chimie du cerveau, un déséquilibre des neurotransmetteurs, « bio-blabla » 2 équivalent en réalité à des arguments promotionnels ou à des effets de mode dans les milieux  scientifiques au service d’une dérive commerciale.

Quand nous utilisons le terme « dérive », de quoi s’agit-il ? Quelle en est l’ampleur ?

Prenons le cas des antidépresseurs. Dans deux rapports récents, nous observons en Belgique comme en France le même profil de surconsommation (3, 4) : le volume de consommation a quasiment doublé en moins de 10 ans ; les femmes consomment davantage que les hommes ; les personnes âgées sont les plus concernées mais toutes les tranches d’âge sont affectées par cette extension (jeunes enfants y compris). 85% des prescriptions proviennent des médecins généralistes et font souvent suite à un bref entretien. Deux faits inquiétants méritent d’être soulignés. Premièrement, les médicaments psychotropes manquent leur cible.En effet, la plupart de ceux qui bénéficient de traitements remboursés seraient finalement atteints de troubles existentiels passagers ou à résolution spontanée alors que les mélancoliques nécessitant des traitements psychiatriques seraient eux laissés sans soins 2. Deuxièmement, d’après le Rapport annuel de l’OICS (Organe International de Contrôle des Stupéfiants) publié le 1^er mars 2007, l’abus et le trafic de médicaments psychotropes délivrés sur ordonnance mais consommés en dehors de tout contrôle médical seraient en train de dépasser ceux des drogues illicites (3). 

Les causes de cette situation sont  multiples.

Il y a bien sûr, comme dans les autres disciplines médicales, la force commerciale des firmes pharmaceutiques dans le contexte concurrentiel d’une économie néolibérale. Les flux financiers en jeu et le pouvoir que ceux-ci leur confèrent sont devenus colossaux. Nous sommes nombreux [iii], à déplorer la surreprésentation de ces firmes dans tous les lieux stratégiques (universités, hôpitaux, agences de régulation, commissions de remboursement, ...), engendrant des conflits d’intérêts généralisés, ainsi que leur maîtrise complète de tous les rouages de l’information médicale (information et formation des médecins, soutien d’associations de patients, « informations » sur les maladies dans les médias, ...).

Les firmes pharmaceutiques suivent une logique marchande et propose une réponse simpliste à une demande qui existe bel et bien. Elles vont à la rencontre des patients en attente de remède et des médecins en attente de solutions pour identifier à la fois des problèmes qui n’ont pas encore trouvé de réponse pharmaceutique et les caractéristiques idéales du produit qui aura le plus de chance de devenir un gros succès commercial. Ces techniques commerciales appelées « disease mongering » dans le monde anglo-saxon (5).

Les difficultés théoriques de s’accorder sur des diagnostics psychiatriques et leur degré de pertinence[v] ainsi que celles de l’aspect infiniment fuyant et mouvant dans le temps des classifications nosologiques [vi] ont ouvert la porte au découpage des pathologies en myriades de troubles, désordres et symptômes. Une boite de pandore pour les médicaments en recherche d’une pathologie à traiter. Les classifications et les outils diagnostiques sont  devenus  en eux-mêmes des outils commerciaux  pour le marché local et l’exportation.

Pour comprendre ces incohérences et en suivant un autre parcours explicatif, nous allons essayer de comprendre comment a pu historiquement s‘organiser le dérapage actuel dans les pays occidentaux en ce qui concerne la prescription des psychotropes.

Nous allons nous pencher sur deux apparitions majeures dans la régulation du médicament au XXe siècle : l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et l’essai clinique randomisé en double aveugle (RCT, randomized controlled trial).

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Peu après l’arrivée des médicaments psychotropes dans les années 60, on a assisté à la mise en place de l’AMM, un mécanisme de contrôle d’abord motivé par l’urgence de protéger le consommateur des produits pharmaceutiques à l’utilité ou à la sécurité douteuse (suite notamment au scandale Thalidomide et du Stalinon). Le brevet, la reconnaissance de la propriété intellectuelle sera réinstauré. C’est également à ce moment-là, coïncidence historique, que se formait un marché commun européen, du médicament notamment. En matière de produits pharmaceutiques, les questions de santé publique et économiques sont donc d’emblée indissociables. Les dispositifs de régulation vont se construire en même temps des deux côtés de l’Atlantique et se développent chez nous tant au niveau national qu’européen pour aboutir en 1995 à la création de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA correspondant de la célèbre FDA : Food and Drug Administration aux U.S.A.).

La mise en place de l’AMM va nécessiter l’élaboration de critères d’évaluation reproductibles d’un pays à l’autre et une standardisation des pratiques. Il s’agit de garantir à la fois le bénéfice, l’efficacité, la sécurité et la qualité d’une thérapeutique. Le terme thérapeutique est ici essentiel parce qu’il n’est pas question de demander la mise sur le marché d’une substance assurant du mieux-être ou du bien-être et qui s’apparenterait donc à une drogue, à un produit qui permet d’améliorer des performances normales.

Pour obtenir l’ouverture d’un marché, et d’autant plus si l’on vise l’obtention d‘un remboursement par les assurances et les mutuelles, il faut prouver que l’on vend un médicament et  que l’on soigne ou que l’on prévient une maladie. On voit déjà comment à elle seule, cette mesure qui vise à protéger le consommateur va reconfigurer complètement le discours de la médecine et de la psychiatrie.

Les études cliniques randomisées

L’introduction d’un dossier d’AMM exige de la part des industriels la production d’études fiables, selon le modèle des RCT (Randomised controlled trials) créés aux USA et au Royaume-Uni. Il s’agit de tester sur une cohorte divisée en deux groupes comprenant de nombreux patients atteints de la pathologie, sur les uns la substance active et sur les autres un placebo ou un médicament de référence plus ancien. L’instauration progressive des RCT comme prétendus « instruments de connaissance », appliquant la méthode expérimentale à la pratique clinique, va accélérer le recours, à partir des années 80 notamment les psychiatres, dans le monde entier, à un outil diagnostic universel commun (Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders, DSM) qui va profondément modifier et appauvrir l’élaboration de la clinique psychiatrique.

Malgré leur faiblesse méthodologique[vii], les RCT ont aujourd’hui un impact considérable sur le développement de la connaissance médicale, la formation des élites scientifiques, l’élaboration des recommandations de prescription. Elles sont par ailleurs devenues un des principal vecteur d’échanges d’informations entre les firmes et les cliniciens. L’ancienne méthode de construction du savoir clinique, c’est-à-dire l’étude de cas cliniques est tombée en désuétude.

Les cliniciens travaillant dans le cadre de ces études passent en général plus de temps à rédiger des protocoles de recherche qu’à proposer une réflexion clinique sur leurs patients. Le style d’interviews utilisés dans ces études, c’est-à-dire le remplissage d’échelles de scores ayant une allure « scientifique », a tendance à s’étendre à la pratique psychiatrique clinique. Les entretiens directifs deviennent la règle en appauvrissant la relation au patient et sont responsables d’une perte d’informations cruciales sur l’environnement et l’histoire du patient.

Nous n’observons plus ces dernières années d’innovations, de progrès thérapeutiques dans le domaine des psychotropes. Soumises à la nécessité de maintenir un flux financier, les firmes conçoivent actuellement les RCT  comme support à la promotion d’un produit récemment breveté pour une nouvelle indication ou pour un autre segment du marché ou hésitent à prendre le risque d’une étude supplémentaire qui accentuerait la mise en évidence d’effets indésirables (nouveaux neuroleptiques et troubles métaboliques; antidépresseurs SSRI et suicide). Ces effets négatifs ne deviendront apparents qu’avec les résultats des études post-AMM ou par les premiers signaux apparaissant via la pharmacovigilance.

Ainsi, nous voyons actuellement proliférer les indications reconnues et les indications « off-label » pour des nouveaux antipsychotiques dont on sait qu’ils ne présentent pas d’avantages thérapeutiques réels par rapport aux anciens mais qu’ils ont un profil d’effets indésirables comportant d’avantage de risques.

Les sociétés de recherches privées 

Les RCT sont des études très coûteuses et sont dès lors réalisées par les firmes pharmaceutiques elles-mêmes dans le but d’obtenir l’AMM.. Celles-ci sous-traitent pour près de 2/3 des études la réalisation de ces recherches à des sociétés privées (Contract Research Organizations, CROs) plutôt qu’à des centres académiques 17. Ensemble, elles en fixent seules les règles méthodologiques avant de s’assurer la participation de psychiatres cliniciens qui ont beaucoup à y gagner financièrement et en termes de notoriété. Cette nouvelle pratique de la recherche a complètement remodelé les règles de confidentialité, de publication et de propriété intellectuelle en matière de recherche scientifique et permet de s’interroger sur le contrôle du recrutement des patients (faux patients, diagnostics erronés, ...)

Les CROs ont déplacé, probablement pour limiter les coûts, la réalisation des études cliniques dans d’autres régions du monde (Europe de l’Est, Asie, Afrique).Quelle est la validité des échelles de score et des critères diagnostiques établies dans nos pays quand elle sont transposées dans d’autres cultures ? Et quelles sera la pertinence des règles de bonnes pratiques (« guidelines») européennes qui sont basées sur des études cliniques randomisées, réalisées de façon délocalisée sur des troubles mentaux importés de toutes pièces.

Transparence des données des études cliniques

Vu les enjeux économiques majeurs et la concurrence acharnée, les firmes gardent la maîtrise du contenu de ces études et le traitement des données statistiques. La firme produit, sans négociation avec les cliniciens, le rapport final sur l’efficacité, la sécurité, les effets secondaires et les recommandations de dosage. La grande majorité des études de phase IV (8) ne sont pas soumises aux agences de régulation (FDA, EMEA). Ne seront publiées que celles de ces études qui montrent un bénéfice du médicament produit par la firme. Vu les enjeux financiers , il est démontré que les données brutes de ces études ont parfois été rapportées de façon tronquée 8, 9). De même l’interprétation de la signifiance statistique semble être présentée de manière à maximaliser les bénéfices et à minimiser les risques. Les résultats de ces études restent la propriété des firmes et les détails des données brutes des études, publiées ou non, ne sont pas accessibles à l’analyse des scientifiques indépendants (8). Que dire d’une recherche scientifique qui refuse de soumettre ses protocoles et ses résultats à la critique d’autres chercheurs ? Par exemple, la firme pharmaceutique produisant la sertraline n’a finalement obtenu des résultats positifs dans le syndrome de stress post-traumatique que dans une étude sur les quatre réalisées et uniquement sur une cohorte comprenant 76% des femmes.

Les résultats des études qui montrent un bénéfice sont repris dans des articles scientifiques rédigés par des agences spécialisée (ghostwritting) et sont ensuite attribués et signés par des personnalités académiques, «experts scientifiques» ou «leaders d’opinion», avant d’être publiés dans des revues scientifiques de référence.

Les refus de collaboration ou les conséquences scientifiques de négociations déséquilibrées entre industriels et chercheurs qui souhaitent rester indépendants, ne font que très rarement la une des revues médicales.

Cas particulier des antidépresseurs

La situation actuelle de la pathologie mentale est paradoxale. Il peut être utile de revenir plus en détails au cas des antidépresseurs. La dépression, terme qui désigne une douleur morale qui peut frapper nombreux d’entre nous, est largement décrite et médiatisée. Des campagnes successives nous incitent à y prêter plus d’attention et à être plus interventionnistes dans toute forme de traitement. Et étrangement, dans cette circonstance comme dans d’autres qui touchent à la pathologie mentale, il semble que la qualité de nos traitements soit en net recul (8).

Plusieurs méta-analyses de grande ampleur[viii] concluent que sur tous les patients inclus dans des études cliniques sur l’efficacité des antidépresseurs, seuls 50% des patients connaissent une amélioration clinique mesurable sur l’échelle d’Hamilton. Ce qui est un résultat assez médiocre comparativement aux 40% d’amélioration sous placebo.

La différence même minime entre les effets de la substance active et le placebo, mais « statistiquement significative », est considérée comme suffisante pour attester que le médicament « fonctionne». Les agences de régulation approuvent ces drogues et les firmes en font la promotion comme s’il s’agissait de vrais traitements d’une maladie. Ensuite, les cliniciens les prescrivent abondement. Si cette constatation théorique sur l’effet placebo était utilisée dans la pratique clinique, il devrait y avoir un plus grand usage de placebo ou à tout le moins, une attente prudente avant de prescrire des médicaments. En cas de réponse positive, le clinicien devrait informer le patient du fait que l’amélioration pourrait être induite par d’autres facteurs. Ou encore, il devrait être possible d’optimaliser ces autres facteurs pour arriver pratiquement au même résultat que les substances qui  « fonctionnent » et donc éviter les effets indésirables et les risques non négligeables [ix] qu’occasionnent les substances actives.

En y regardant de plus près sur des études englobant un très grand nombre de patients, même une petite différence d’un ou deux points sur une échelle peut donner une différence « statistiquement significative ». Ce qui veut dire, qu’une substance qui est soit un peu sédative, soit un peu calmante donne des résultats positifs pour « soigner la dépression » si l’échelle de scores utilisée pour mesurer l’efficacité inclut des items tels que la qualité du sommeil ou l’anxiété. De cette façon, il serait possible de prouver que la nicotine, les benzodiazépines, les antihistaminiques, le méthylphénidate, les antipsychotiques et la plupart des anticonvulsivants sont des « antidépresseurs » . La plupart de ces produits ont d’ailleurs déjà montré leur efficacité dans des RCT.

Les patients qui reçoivent un « antidépresseur » ont 50% de chance de ne pas ressentir d’effet bénéfique et 50% de chance de ressentir un effet peut-être un peu plus bénéfique ou peut-être simplement comparable qu’avec de la nicotine ou un antihistaminique par exemple. Il ne s’agit donc certainement pas d’un traitement spécifique « magic bullet ». Pourtant, le patient sera convaincu par différentes sources d’information sur les antidépresseurs de recevoir un médicament à l’effet équivalent sur son mal-être que l’effet d’un antibiotique sur une pneumonie ou de l’insuline pour le diabète.

Plus inquiétant encore, les patients qui se sentaient bien sous benzodiazépines ou d’anciens psychotropes ont été fortement incités à se sevrer pour prendre un ISRS qui ne leur fait aucun effet bénéfique.

La différence majeure entre ces différentes drogues plus anciennes et les médicaments qui sont qualifiés d’« antidépresseurs » est que ces derniers ont reçu une AMM et ont bénéficié d’une promotion agressive et efficace pour le traitement de la dépression. De leur côté, la nicotine ou les antihistaminiques (trop connus pour d’autres usages) n’auraient pas été commercialisés de façon crédible pour cette indication tandis que les antipsychotiques et les anticonvulsivants sont orientés vers d’autres cibles commerciales (troubles de l’humeur,...). En cours de route, d’autres médicaments tout aussi utiles dans le traitement de symptômes dépressifs ont vu leur utilisation marginalisée (par exemple les antidépresseurs  tricycliques ou les benzodiazépines).

Contrairement aux études réalisées dans les autres champs de la médecine, les études randomisées concernant les  nouveaux psychotropes n’apportent pas de preuves que ces médicaments sauvent des vies ou permettent de remettre des gens au travail. Tout au plus, ces études montrent que ces substances ont un effet, « fonctionnent» chez certaines personnes. Mais avoir un effet sur une échelle de score ne veut pas dire qu’il s’agit d’un traitement efficace. C’est efficacité spécifique reste à prouver (par exemple, un effet sédatif avéré n’est pas une preuve d’efficacité sur les symptômes dépressifs).

La psychiatrie basée sur les preuves et les règles de bonnes pratiques (guidelines)

Une fois établies « les preuves » de l’efficacité des psychotropes via les RCT, l’étape suivante est de s’assurer que les cliniciens adhèrent aux règles de bonnes pratiques en matière de prescription (guidelines) synthétisées par un groupe d’experts. Les gestionnaires de soins attendent ensuite attendre des cliniciens qu’ils suivent ses « guidelines ». Toute déviation par rapport à celles-ci de la part d’un clinicien implique de pouvoir être justifiée, ce qui transforme peu à peu et sans légitimité, ces lignes de conduite en règles contraignantes. Le clinicien est fortement incité à traiter ses patients non pas d’après sa longue expérience clinique mais d’après des études statistiques dont la méthodologie semble souvent douteuse. Nous ne disposons actuellement d’aucune alternative aux RCT construites par les firmes pour rédiger ces « guidelines ». C’est aux pouvoirs publics et  donc aux décideurs politiques  de décider de mettre les moyens pour le financement d‘études indépendantes.

Détérioration

Cette détérioration (10,11,12) qui transparaît au travers de tout ce qui a déjà été dit ici ressort dans plusieurs études menées par Healy et Al sur la population d’un hôpital psychiatrique du Nord du Pays de Galle [x],[xi]. En 50 ans, les mesures d’internement forcé en psychiatrie ont été multipliées par 5 ; les admissions pour pathologies mentales sévères, par 7; le taux de suicide chez les patients schizophrènes par 20 et la mortalité générale pour les malades atteints de pathologies psychiatriques sévères a fortement augmenté.

Conclusion

Nous voyons donc qu’actuellement le savoir psychiatrique, celui qui est partagé par les médecins comme celui qui est diffusé dans le grand public, est orienté par la nécessité pour les firmes d’obtenir ces AMM et par des contraintes de marketing : état du marché, concurrence, évolution des besoins, habitudes de prescription, …

La question de l’objectivité de la recherche bio-médicale nécessite un débat beaucoup plus vaste sur les rapports de pouvoir qui structure ce secteur, sur les mécanismes de sélection des projets, sur le statut de la recherche post-AMM et finalement sur le rôle de la puissance publique dans le processus d’innovation en matière de médicament1.

Le combat pour la transparence reste primordial. Les données brutes des RCT devraient être soumises de façon automatique et avec les moyens requis à l’interprétation critique par d’autres chercheurs, tant pour ce qui concerne les données des études montrant un bénéfice que pour celles qui ne donnent pas de résultats favorables.

De façon tout à fait évidente, les RCT telles que réalisées actuellement par les firmes ne sont pas construites pour orienter la pratique clinique. Si c’était le cas, elle devrait s’intéresser plus largement à tout le processus de soins dans lequel le médicament n’est qu’un élément marginal.

De façon plus générale, c’est toute une logique de type marchande qui met à son service les soignants, en réduisant la pratique des soins à l’échange d’un produit de consommation, clairement délimité, et en élaguant de ce fait tout ce qui n’entre pas dans ce cadre et principalement le rapport humain et l’engagement dans la durée auprès des patients. (12) Notre objectivité nous oblige à prendre en compte la subjectivité des patients comme une donnée irréductible qui ne relève en rien d’une vision passéiste de la psychiatrie.

Dr Monique Debauche