Neuroleptiques atypiques et démence  LLG n° 48, décembre 2005

Les neuroleptiques dits atypiques sont de plus en plus prescrits pour traiter les troubles comportementaux et psychologiques liés à la démence sénile. Ces molécules (aripiprazole, olanzapine, clozapine, quétiapine, rispéridone) se distinguent principalement des neuroleptiques dits classiques par une activité s'exerçant tant sur les symptômes positifs que sur les symptômes négatifs de la schizophrénie. Un des motifs du choix préférentiel de ces molécules, dans le traitement de la schizophrénie mais aussi dans d'autres indications, est surtout l'annonce d'un profil de sécurité (voire d'activité) plus favorable pour ces molécules plus récentes.

Cet article propose une mise à jour des connaissances dans cette indication précise des troubles du comportement et des troubles psychologiques des personnes démentes.

1. Efficacité

 

Une méta-analyse (1) trouve peu d'études (5 RCTs) sur ce sujet du traitement des troubles comportementaux ou psychologiques chez les personnes démentes. Dans les 3 RCTs qui comparent un neuroleptique dit atypique (rispéridone, olanzapine) à un placebo, le neuroleptique se révèle plus efficace pour un traitement de 6-12 semaines. Dans les 2 RCTS comparatives, la rispéridone et l'halopéridol ont la même efficacité. La méta-analyse conduit à une conclusion : la faiblesse des preuves de l'utilité des antipsychotiques atypiques pour traiter les troubles comportementaux et psychologiques liés à la démence (2). Une autre synthèse méthodique (3) montre que les preuves sont mieux établies pour la rispéridone et l'olanzapine, mais met éalement en évidence la modestie de l'efficacité avec un risque accru d'AVC. Une RCT récente montre l'inefficacité de la quétiapine pour calmer l'agitation de personnes démentes institutionnalisées. Par rapport au placebo, la quétiapine administrée durant 26 semaines aggrave significativement le déclin cognitif de ces personnes (4).

Pour rappel, l'efficacité des neuroleptiques conventionnels dans cette indication n'est pas prouvée : sur 14 essais contrôlés, 2 méta-analyses concluaient qu’il n ’y a pas de données claires prouvant leur utilité (5). Un léger bénéfice sur l ’agressivité existe peut-être avec l’halopéridol, au prix d ’effets adverses possibles et importants (somnolence,symptômes extrapyramidaux) (6).

 

2. Effets indésirables

Les effets indésirables des neuroleptiques atypiques sont partiellement différents de ceux observés avec les neuroleptiques dits classiques et peut-être différents également pour les molécules en particulier. Les effets extrapyramidaux précoces sont plus rares avec des doses d’olanzapine et de rispéridone inférieures à 6 mg par jour (sauf si antécédents) et moins fréquents avec la clozapine (7).. Une dyskinésie tardive n’a pas été observée à ce jour avec la clozapine (7). Les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer une augmentation de poids, une augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie, voire une pancréatite (7). Les neuroleptiques atypiques peuvent provoquer un diabète (par augmentation du poids corporel mais aussi par d'autres mécanismes) mais le risque est variable suivant les molécules (plus élevé avec la clozapine et l'olanzapine) comme il est présent également avec certains antipsychotiques classiques (chlorpromazine, thioridazine). (8). La clozapine peut provoquer une agranulocytose (1 à 2%), et plus rarement une myocardite ou une cardiomyopathie (7).

Il est communément admis que les neuroleptiques (comme les antidépresseurs, les sédatifs et les hypnotiques) augmentent le risque de chute chez les personnes âgées (9).

Une récente étude (10) évalue le risque de chutes dans une population de personnes âgées institutionnalisées, de 84 ans de moyenne d'âge. Le risque de chutes n'est pas significativement augmenté pour la rispéridone (ni pour les neuroleptiques dits classiques), versus non consommateurs de neuroleptiques. Pour l'olanzapine, une relation statistiquement significative avec un risque de chute est montré (risque augmenté de 74%). Cette étude est cependant de courte durée (1 mois) avec des groupes présentant des caractéristiques initiales différentes. Elle ne semble donc pas pouvoir remettre en question les résultats de la méta-analyse précitée.

Les neuroleptiques atypiques sont également réputés provoquer moins de Parkinsonisme, de dyskinésie tardive ou d'autres troubles locomoteurs. Ces affirmations semblent devoir être nuancées au vu des études récentes. Une première étude, rétrospective (11), évalue le risque de survenue de Parkinsonisme dans une cohorte de patients âgés en moyenne de 83 ans, dont la moitié sont institutionnalisés. Un traitement par neuroleptiques dits classiques est associé à un risque significativement accru de 30% de survenue de Parkinsonisme par rapport aux neuroleptiques dits atypiques. Ces derniers accroissent significativement le risque de présenter un Parkinsonisme de 60% par rapport aux patients ne consommant aucun neuroleptique. L'utilisation de hautes doses de neuroleptiques dits atypiques entraîne cependant un risque de survenue de Parkinsonisme similaire à celui observé avec les neuroleptiques plus anciens. L'autre étude, également rétrospective (12), évalue la survenue de troubles locomoteurs autres que le Pakinsonisme dans la même population globale que celle de l'étude précédente (province de l'Ontario au Canada). Le risque de présenter une dyskinésie tardive et d'autres troubles locomoteurs n'est pas significativement différent en cas de traitement par neuroleptique dit atypique ou dit classique. Cette étude ne compare pas les résultats avec ceux d'un groupe ne prenant pas de neuroleptiques.

 

L'attention a été récemment attirée sur le risque accru d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de décès chez les personnes âgées démentes traitées par olanzapine, et de risque accru d’AVC pour la rispéridone. La FDA a effectué une synthèse des études publiées ou non : 17 études (5106 patients déments) olanzapine, aripiprazole, rispéridone ou quétiapine versus placebo. Ces études ont une durée moyenne de 10 semaines. L'incidence moyenne de mortalité observée est de 4,5% pour ces antipsychotiques atypiques versus 2,6% pour le placebo (RR 1,7, pas IC donné), soit une augmentation de risque absolue RIR de 1,9%,  soit NNH=52. Les causes de décès les plus fréquentes sont cardiovasculaires ou infectieuses. Au vu de ce risque accru de décès chez les personnes âgées démentes avec les neuroleptiques atypiques, la FDA rappelle que, aux USA, ces médicaments ne sont pas enregistrés pour le traitement des troubles du comportement chez les personnes âgées démentes (13).

A l’heure actuelle, nous ne disposons pas de données suffisantes sur le risque d’accidents cérébrovasculaires provoqués par les autres neuroleptiques dits classiques chez les personnes âgées démentes. La FDA estime cependant que des données limitées suggèrent également une augmentation du risque de décès avec ces molécules (13), probablement sur base d'études de cohorte rétrospectives comme celle montrant un risque similaire entre l’haldol et le neuroleptique dit atypique (14).

Au vu de ces dernières données, le Formulaire MRS fait la recommandation suivante: "Il semble donc prudent, d’une part  de réévaluer la nécessité de tout traitement neuroleptique chez des personnes démentes (15),et d’autre part, d’envisager un arrêt d’un traitement par rispéridone ou olanzapine de personnes démentes ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) (16).

Une petite étude récente (17) montre qu'un arrêt du traitement neuroleptique (ancien ou rispéridone) chez 100 patients âgés d'au moins 65 ans, atteints d'une maladie d'Alhzeimer probable et institutionnalisés, ne modifie pas significativement leur comportement, ni les symptômes psychiatriques ni la qualité de vie.

Rappelons aussi toute l'importance de la prise en charge non pharmacologique de l'agitation chez les personnes souffrant de la maladie d'Alzheimer ou d'autres démences. Pour y aider soignants et aidants naturels, des guidelines ont été élaborés (par exemple, le guideline de McGonical-Kenney ML et coll (18)).

Pierre Chevalier

Références

1. Lee P et al. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. BMJ 2004;329:75-8

2. Hirsch C. Review: limited evidence supports the use of atypical antipsychotic drugs in behavioral and psychological symptoms of dementia. ACP Journal Club 2005;142:15

1.Hien LT, Cumming RG, Cameron ID et al. Atypical antipsychotic medications and risk of falls in residents of aged care facilities. J Am Geriatr Soc 2005;53:1290-5.

2. Rochon PA, Stukel TA, Sykora K. Atypical antipsychotics and Parkinsonism. Arch Int Med 2005;165:1882-8.

3. Sink K, Holden K, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia. JAMA 2005;293:596-608

4. Ballard C, Margallo-Lana M, Juszcak E et al. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer's disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2005;330:874-7.

5. UnaformeC. Comment traiter les troubles comportementaux des démences? Bibliomed 395 du 22 septembre 2005.

6. Sink KM et al.Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of démentia.A review of the evidence.JAMA.2005;293:596-608.

7. Farmacotherapeutisch Kompas. Antipsychotica in Farmacotherapeutisch Kompas 2005.

8. Proietto J. Diabetes and antipsychotic drugs. Australian Prescriber 2004;27(5):118-9).

9. Leipzig R, Cumming R, Tinetti M. Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-analysis: I. Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc 1999;47:30-9.

10. Hien LT, Cumming RG, Cameron ID et al. Atypical antipsychotic medications and risk of falls in residents of aged care facilities. J Am Geriatr Soc 2005;53:1290-5.

11. Rochon PA, Stukel TA, Sykora K. Atypical antipsychotics and Parkinsonism. Arch Int Med 2005;165:1882-8.

12. Lee PE, Sykora K, Gill SS et al. Antipsychotic medications and drug-induced movement disorders other than Parkinsonism: a population-based cohort study in older adults. J Am Geriatr Soc 2005;53:1374-9.

13. FDA Issues public health advisory for antpsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients? April 11, 2005.

14. Gill S, Rochon P, Herrmann N et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ 2005; 330: 445-50).

15. CBIP. Neuroleptiques atypiques chez des personnes âgées déments : risque accru d’accidents vasculaires cérébraux. CBIP Bon à savoir 15.03.04.

16. Working group. Guidance notes for the management of behavioural and psychiatric symptoms in dementia and the treatment of psychosis in people with a history of stroke or TIA. Working group (Royal College of Psychiatrists’ Faculty of old age psychiatry, British Geriatrics Society, Royal College of General Practitioners, Alzheimer’s Society 5th march 2004).

17. Ballard C, Thomas A, Fossey J et al. A "-month, randomized, placebo-controlled, neuroleptic discontinuation study in 100 people with dementia: the neuropsychiatric inventory median cutoff is a predictor of clinical outcome. J Clin Psychiatry 2004;65:114-9.

18. McGonical-Kenney ML, Schutte DL. Non-pharmacologic management of agitated behaviors in persons with Alzheimer disease and other chronic dementing conditions. Iowa City (IA) 2004, (65 p. [132 references] on www.guideline.gov.