LES MEDICAMENTS EN TROIS DIMENSIONS : PLEIN LA VUE ?

L’industrie pharmaceutique promotionne à grands frais de nouveaux médicaments présentés comme l’isomère (le plus) actif et/ou le plus sûr (moins d’effets indésirables) d’une molécule plus ancienne qui est, en fait, un mélange de deux stéréoisomères (isomères dans l’espace) de la même molécule. Ce « chiral-switch » représente-t-il un apport clinique pertinent ?

L’ésoméprazole (Nexiam ®) est, depuis quelques mois, l’objet d’une promotion commerciale importante, vantant les avantages cliniques de ce produit par rapport à l’oméprazole, première molécule de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons a avoir été mise sur le marché, médicament jouissant d’une bonne expérience clinique et arrivé en fin de brevet commercial protecteur.

L’oméprazole est un mélange (dit racémique) de deux molécules ayant la même formule chimique mais une disposition spatiale « en miroir » l’une par rapport à l’autre, dites énantiomères, à l’image des 2 gants d’une même paire. Le carbone possédant quatre substituants ou groupements chimiques disposés spatialement différemment est appelé asymétrique ou « chiral ». D’où l’appellation « chiral switch » parfois utilisée pour signifier le passage d’un mélange racémique à un seul des énantiomères.

D’un point de vue théorique, nous pouvons penser que l’intérêt clinique d’un des deux stéréoisomères (ou énantiomères) par rapport au mélange racémique pourrait être :

• les deux stéréoisomères sont actifs mais l’un d’eux présente moins d’effets indésirables. Dans ce cas, nous parlerons d’eutomère et de distomère (effets indésirables propres au distomère)
• effet bénéfique plus important d’un des deux stéréoisomères
• un énantiomère est inactif mais avec effet indésirable dose-dépendant
• les deux stéréoisomères possèdent des propriétés cliniques différentes (comme la quinine et la quinidine).
• Si une différence pharmacologique (pharmacocinétique ou pharmacodynamique) entre l’énantiomère (le plus) actif et/ou le moins nocif et le mélange racémique (racémate) est mise en évidence dans des études adéquates, encore faut-il vérifier la pertinence clinique d’une telle différence en terme d’efficacité clinique et/ou de profil réellement plus intéressant au point de vue des effets indésirables. Une autre motivation de l’industrie pharmaceutique pour commercialiser un énantiomère est la fin du brevet du mélange racémique. Une nouvelle protection commerciale par brevet devient possible pour une molécule ainsi « recyclée » alors qu’elle ne présente pas d’avantage clinique pertinent.

Certaines molécules sont commercialisées d’emblée sous la forme de l’énantiomère réellement le plus intéressant : la D-pénicillamine, la sertraline, la paroxétine ou des molécules extraites d’emblée sous la forme d’un isomère comme la lévothyroxine, la lévodopa, ou la L-noradrenaline. D’autres produits de synthèse sont des mélanges racémiques : l’adrénaline, la warfarine, la fluoxétine, l’oméprazole.

Parmi les molécules initialement commercialisées sous forme de mélange racémique et ensuite remises sur le marché, sous forme d’eutomère, à l’expiration du brevet initial, figurent notamment : l’ésoméprazole (Nexiam ®) versus oméprazole (Losec ®, Logastric ®, génériques), la lévocétirizine ( Xyzall ®) versus cétirizine (Zyrtec ®), le lévosulpiride (Levopraid ®) versus sulpiride (Dogmatil ®, génériques), la lévofloxacine (Tavanic ®) versus ofloxacine (Tarivid ®), l’escitalopram (Cipralex ®, Sipralexa ®) versus citalopram (Cipramil ®, génériques), le R-salbutamol versus salbutamol (Ventolin ®), le dexméthylphénidate versus méthylphénidate (Rilatine ®), la dexfenfluramine vesrsus fenfluramine.

Un dossier complet des différentes études comparant ces produits entre eux et apportant des précisions pharmacologiques est diffusé, dans le cadre des Cercles de Qualité organisés par la Société Scientifique des Pharmaciens Francophones en collaboration avec la Société Scientifique de Médecine Générale (s’adresser à la SSMG pour tout renseignement). Ce dossier rejoint les conclusions de la presse ISDB (International Society of Drugs Bulletins) qui ne voit aucun avantage de ces nouveaux énantiomères par rapport aux mélanges racémiques originaux.

Pour l’ésoméprazole, par exemple, la seule étude significative comparant cette molécule à l’oméprazole (1) dans le traitement aigu de l’oesophagite érosive, a employé 40 mg d’ésoméprazole versus 20 mg d’oméprazole. Or, suivant les études pharmacologiques, l’ésoméprazole est deux fois plus puissant que l’oméprazole. L’étude de Richter a donc comparé des doses d’une puissance théorique de 4 (ésoméprazole) à 1 (oméprazole). Il ne s’agit donc pas d’une étude strictement comparative. Les études comparant des doses similaires des deux molécules n’ont pas montré de différence significative. Les conclusions de la presse ISDB sont unanimes (2, 3, 4) : aucun apport de l’ésoméprazole par rapport à l’oméprazole.

Pour la lévocétirizine versus cétirizine, les conclusions de la presse ISDB sont similaires (5, 6) : aucun apport clinique supplémentaire.
Pour le lévosulpiride versus sulpiride, la seule revue de la littérature identifiée date de 1987 (!) et cite une étude sur 37 patients montrant une efficacité anti-émétique plus importante du lévosulpiride (7). Cette propriété (établie sur base statistiquement peu solide) était donc connue de longue date.

Pour la lévofloxavine versus ofloxacine, les conclusions de la presse ISDB sont également claires : aucun apport thérapeutique (8, 9).

Pour l’escitalopram versus citalopram, Medical Letter (10) conclut : « il n’a pas été démontré que son efficacité soit supérieure, que son effet s’installe plus rapidement ou qu’il provoque moins souvent des effets indésirables, y compris les dysfonctions sexuelles, que le citalopram ou les autres ISRS ».

 Conclusion

Il n’existe, à l’heure actuelle, aucune démonstration d’un intérêt clinique réel de la commercialisation d’un énantiomère APRES l’expiration du délai du brevet commercial du mélange racémique initialement commercialisé. Les énantiomères apportant réellement une meilleure efficacité ou sécurité sont commercialisés d’emblée sous cette forme.

Pierre Chevalier.

Références

(1)   RICHTER J, KAHRILLAS P, JOHANSSON J et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomised controlled trial. Am J Gastroenterol 2001;96:656-65.

(2)    LRP. Esoméprazole, un isomère de l’oméprazole, sans progrès thérapeutique. Revue Prescrire 2002 ;22(227) :248-50.

(3)   Public Citizen. Esomeprazole (NEXIUM) – the fifth proton pump inhibitor to suppress stomach acid. Worst pills Best pills 2001 ;7(11) :81-3.

(4)   herapeutics Letter. Do single stereoisomer drugs provide value? June-September 2002. www.ti.ubc.ca.

(5)   RP. Lévocétirizine : me-too : juste l’énantiomère actif de la cétirizine. Revue Prescrire 2003;23(240):411-2.

(6)   EBU. Levoceterizine . Geneesmiddelenbulletin 2002;36(6):70-1.

(7)   FORGIONE A. Levosulpiride. Drugs of the future 1987;12(10):944-9.

(8)   GEBU. Levofloxacine. Geneesmiddelen Bulletin 1998;32(9) :107.

(9)   LRP. Lévofloxacine, un isomère de l’ofloxacine, rien de plus. Revue Prescrire 2001;21(215):167-72.

(10)ML. Escitalopram contre la dépression. Medical Letter (FR) 2002;24(22):95-6.