Ne pas rester passif devant PROactive ! LLG n°48, décembre 2005
Les
glitazones n’ont jamais pu démontrer un avantage clinique réel en termes de
prévention de morbidité ou de mortalité dans le traitement du diabète. Pour
convaincre les irréductibles EBMois (Assurancetourix et Cie), il fallait du
solide, des critères de jugement forts. L’étude PROactive, évaluant
l’efficacité de la pioglitazone versus placebo, devait démontrer que cette
molécule pouvait diminuer le risque d’incidents et de décès cardiovasculaires
chez les diabétiques auxquels elle était administrée.
Le
protocole de cette RCT prévue sur une durée de 4 ans (1) a pour critère de
jugement primaire composite : toute cause de mortalité, infarctus du
myocarde non fatal, syndrome coronarien aigu, intervention cardiaque, y compris
pontage coronarien ou coronaroplastie percutanée, accident vasculaire cérébral,
amputation majeure du membre inférieur (au-dessus de la cheville), pontage ou
revascularisation dans le membre inférieur. Un critère donc très large
permettant sûrement de pouvoir montrer une efficacité versus placebo… Les
critères de jugement secondaires sont : les composants individuels du
critère d’évaluation primaire et la mortalité cardiovasculaire. L’étude démarre
en avril 2002.
Surprise :
le 8 octobre 2005, le Lancet publie les résultats de l’étude (2), arrêtée
prématurément. Nous reviendrons dans une prochaine Lettre du GRAS sur le
problème de ces études, de plus en plus nombreuses, qui sont arrêtées
prématurément. Les résultats devaient donc être particulièrement intéressants
pour justifier un arrêt d’étude !
La
conclusion des auteurs dans l’abstract semble, en effet, fort encourageante :
la pioglitazone réduit le critère composé de mortalité de toute cause,
d’infarctus myocardique non fatal et d’accident cardiovasculaire chez les
diabétiques de type2 ayant un risque cardiovasculaire élevé. Tiens, quelque
chose nous a échappé : nous ne nous souvenions pas de ce critère
d’évaluation-là. En lisant attentivement les résultats dans l’abstract, notre
mémoire est ravivée. Le protocole de l’étude comportait un autre critère
d’évaluation primaire, composite également, mais beaucoup plus vaste. Pour ce
critère, l’étude ne montre aucun résultat statistiquement significatif :
HR de 0,90 avec IC à 95% de 0,80 à 1,02, p=0,095. Le principal critère
secondaire composite (mortalité de toute cause, infarctus du myocarde non fatal
et AVC) est lui, par contre significatif : HR 0,84 avec IC à 95% de 0,72 à
0,98, p=0,027. Mais… nous ne nous souvenons plus d’avoir vu ce critère
secondaire dans le protocole d’étude… que nous relisons. Effectivement, il n’y
figure pas !
Conclusion :
un critère de jugement primaire dont les résultats significatifs ne sont pas
repris dans la conclusion et un critère secondaire construit en cours d’étude
ou, plus probablement lors de l’interprétation des résultats.
Un
commentaire dans le même numéro du Lancet (3) attire l’attention des lecteurs
sur l’augmentation du risque d’œdème non lié à une insuffisance cardiaque et
d’insuffisance cardiaque, ainsi que de prise de poids sous pioglitazone… mais
accepte les critères de jugement publiés et ne fait pas de critique concernant leur
utilisation dans cette publication. Adressons-nous donc à la concurrence pour
un avis critique : le BMJ publie le même jour une critique des résultats
de cette étude (4), résultats présentés lors d’un congrès. Freemantle insiste
fort justement sur l’absence de bénéfice statistiquement significatif observé
pour le critère de jugement primaire. Il explique également pour quelles
raisons statistiques le critère de jugement secondaire présenté ne peut jamais
avoir qu’une valeur exploratoire mais ne peut servir d’interprétation de
l’étude. Freemantle omet cependant de mentionner que, en plus, ce critère
secondaire est construit hors protocole !
Il fallait
une preuve. Un semblant de preuve est fourni, mais il ne résiste pas à une
lecture attentive. Le comité de lecture du Lancet a-t-il réellement été dupe de
ces manquements à la vérité ?
Pierre
Chevalier