REVOLUTION DANS LE TRAITEMENT DES TROUBLES DU SOUFFLE ?LLG n°54, juin 2007

Marc Bouniton, M.G.

 

 

 

SMART MET LE TURBO :

 

On s’y attendait depuis longtemps à entendre le discours des délégués médicaux et au vu des prescriptions des pneumologues: sur base d’une procédure de reconnaissance mutuelle au niveau européen, le Symbicort® a obtenu l’enregistrement de l’indication « traitement des symptômes en cas d’asthme et de BPCO (BronchoPneumopathie Chronique Obstructive) ».

Arguant de sa commodité d’emploi, Astra Zeneca a désormais les mains libres pour promotionner le Symbicort (association fixe de budésonide et de formotérol) à la demande, en traitement de la crise de dyspnée chez l’asthmatique et le patient BPCO. Encore manque-t-il le remboursement INAMI qui n’intervient que pour le traitement d’entretien et sous conditions bien stricte…(1)

 

Et Astra Zeneca (AZ) met le turbo pour cette promotion du Symbicort® en utilisation à la demande. Pour ce faire, AZ reprend et modifie le sens de l’acronyme SMART de l’étude du même nom (Salmeterol Asthma Research Trial) qui mettait en doute l’innocuité du Salmétérol dans le traitement de l’asthme. Cette étude SMART a été prématurément arrêtée et pose beaucoup plus de questions qu’elle n’apporte de réponses avec preuves suffisantes. Le Salmétérol, inclus dans le Seretide®, est le principal concurrent du formoterol. Ce qui donne in fine « Symbicort Maintenance And Reliever Therapy »: cette figure de style s’appelle un retournement en son contraire. Par delà cette molécule et cette étude SMART, l’innocuité des Beta2mimétiques de longue durée d’action (LABA) employés seuls sans corticoïde inhalé (cfr. ACTION N°92 dans La Lettre du GRAS N°50, P. 34-35 et N°49 p.9-10) était mise en cause dans le traitement de l’asthme (http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/formoterolHCP.pdf ).

Pour justifier cet élargissement d’indication accepté par les autorités belges de l’enregistrement en 12.2006, AZ a produit 5 études (4-8) d’efficacité et de tolérance en double aveugle portant sur 4447 asthmatiques sous Symbicort® en traitement d’entretien et des symptômes pendant 6 ou 12 mois comparés à des patients sous Symbicort à dose fixe plus traitement bêta2 complémentaire. Toutes ces études sont financées par AZ et montrent une amélioration significative de différents paramètres cliniques sous Symbicort® à la demande pour une moindre consommation moyenne de corticoïdes inhalés. Mais aucune de ces études ne compare l’usage à la demande de Symbicort® à l’usage à la demande de corticoïdes inhalés associés à un bêta2mimétique de courte durée d’action comme enseigné aux patients asthmatiques dans les plans thérapeutiques actuels et les recommandations GINA (http://www.ginasthma.com ). Chez les BPCO, le bénéfice du Symbicort® reste marginal (3). Les conclusions récentes de l’étude TORCH (2) ne montrent ni bénéfice ni augmentation de risque en termes de décès sous fluticasone, sous salmétérol ou sous association des deux. Cette étude apporte une question supplémentaire : une augmentation des cas de pneumonie sous corticostéroïdes inhalés qui demande donc des investigations complémentaires et incite, en attendant ces résultats,  à plus  de prudence dans l’emploi des corticoïdes inhalés chez les BPCO. On aurait attendu des autorités européennes de l’enregistrement qu’elles imposent à la firme de réaliser des études d’observation des patients sous Symbicort®. Ces études devraient suivre particulièrement les patients qui présentent un risque cardiovasculaire potentiellement majoré par l’utilisation de bêta2mimétiques et enregistrer scrupuleusement l’incidence des exacerbations sévères de l’asthme sous formétérol ainsi que l’évolution de la mortalité totale et de l’incidence des infections respiratoires basses sous traitement combiné à la demande.

Cette promotion va aussi imposer un produit plus cher au détriment du Ventolin® (Salbutamol) comme traitement « de secours ». De plus, des inconnues persistent quant aux risques liés à une augmentation de l’usage et des doses de LABA au vu des avertissements diffusés en avril 2007 par GSK concernant les risques du Ventolin® (Bêta2mimétique de courte durée d’action) chez les personnes présentant des problèmes d’ischémie myocardique (Lettre de GSK aux médecins belges du 27 avril 2007). AZ risque de profiter des études SMART et TORCH qui défavorisent son concurrent direct, le Seretide® (association fixe de salmeterol et de fluticasone) de GSK  pour promotionner son Symbicort®. Ce serait oublier de rappeler que ces molécules en -ol sont toutes des bêta2mimétiques susceptibles d’exposer aux mêmes effets secondaires.

 

 

(1)     Au 12.05.2007, en Belgique, la spécialité ne fait l’objet d’un remboursement que si elle est utilisée pour le traitement de fond de l’asthme qui n’est pas sous contrôle avec une faible dose par inhalation de stéroïdes (équivalent à < 500 µg de béclométhasone diproprionate). Ou si elle est utilisée pour le traitement symptomatique de patients atteints de BPCO sévères à très sévères (FEV1 <50% ou <30% de la valeur normale attendue) et en cas d’antécédent d’exacerbations répétées, chez des patients qui ont des symptômes significatifs en dépit d’un traitement régulier par bronchodilatateurs à longue durée d’action (directives GOLD stades III et IV). Les critères diagnostiques de l’asthme et de la BPCO sont bien précisés.

(2)     Cfr article dans ce numéro de La Lettre du GRAS : « L’éclairage de la TORCH ».

(3)     Notice scientifique belge du Symbicort® mise à jour octobre 2006, point 5.1.

(4)     RABE KF et al.  Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma : a randomized, double trial  Chest 2006;129:246-256.

(5)     O’BYRNE PM et al. Budesonide/formeterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma  Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:129-136

(6)     RABE KF et al.  Effect of Budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations   Lancet 2006;368:744-753

(7)     SCICCHITANO R  et al.  Efficacy and safety of budesonide/formeterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma  Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1403-1418

(8)     VOGELMEIER C et al. Budesonide/formeterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option ? Eur Resir J 2005;26:819-828.

L’ECLAIRAGE DE LA TORCH :

 

L’étude TORCH (1) “Towards a Revolution in COPD Health “ vient d’être publiée dans le New England Journal et porte bien son nom: ses résultats annoncent un renversement de tendance dans l’utilisation des combinaisons corticoïdes inhalés – LABA (Bêta2 mimétiques à longue durée d’action) chez les patients souffrant de BPCO (BronchoPneumopathie Chronique Obstuctive). Financée par GSK, cette étude multicentrique en double aveugle analysée en intention de traiter, compare 4 groupes d’environ 1528 de patients pendant 3 ans soit sous salmeterol 50 μg + fluticasone 500 μg  deux fois par jour, soit un placebo, soit sous salmeterol 50 μg seul soit sous fluticasone 500 μg  seul. La mortalité globale, critère de jugement principal, n’est pas statistiquement modifiée dans aucun des groupes mais le taux de perdus de vue avoisine les 40% ce qui diminue la puissance de l’étude, sa capacité a démontrer un bénéfice d’un des traitements étudiés. Les critères de jugement secondaires rapportent une légère mais significative amélioration d’une échelle de qualité de vie, du VEMS et du taux des exacerbations. Le nombre moyen des exacerbations annuelles (1,85/an sous placebo) était significativement réduit sous Symbicort® (1,4/an), le bénéfice clinique de cette différence étant discutable. Mais le nombre de pneumonie augmente fort dans les groupes sous corticoïdes inhalés : 12,3% des patients sous placebo, 19,6% sous traitement combiné (2), 18,3% sous fluticasone (3) et 13,3% sous salmétérol seul (non significatif).

Etonnament la mortalité de cause respiratoire n’en n’est pas influencée. Précisons que les critères diagnostiques de pneumonie n’avaient pas été précisés dans le design de l’étude.

C’est la première fois qu’une étude chez les BPCO rapport ce genre de complication sous corticoïdes inhalés. Alors pourquoi continuer à prescrire ce genre d’association chez les BPCO alors que la mortalité totale n’en n’est pas modifiée et que le modeste gain en terme de qualité de vie est contrebalancé par des effets secondaires non négligeables ? Les auteurs de l’article en appellent eux-mêmes à la réalisation d’études de plus grande envergure et l’éditorialiste du NEJM du 22 février 2007 annonce que « les corticoïdes inhalés ne doivent pas être recommandés chez les BPCO ». Dans le doute, n’est-il pas plus raisonnable de recommander un moratoire chez les BPCO dans la prescription de corticoïdes inhalés et donc des combinaisons fixes qui les incluent (Seretide®, Symbicort®) ? Au vu des effets secondaires décrits par GSK concernant le salbutamol et les suspicions créées par l’étude SMART concernant les LABA employés seuls chez les asthmatiques et quoique l’étude TORCH ne démontre pas d’effets secondaires avec le salmétérol, il serait prudent d’étendre la portée de ce moratoire à la prescription des LABA employés seuls chez les BPCO et les asthmatiques. La conclusion d’une récente métaanalyse (5) va dans le même sens : augmentation du nombre de décès respiratoires sous bêta2mimétiques par rapport au placebo chez les BPCO.

 

 

(1) CALVERLEY P., ANDERSON J & all. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease  NEJM 2007; 356: 775-89

(2) Le p est inférieur à 0,001 par rapport au groupe placebo et au groupe salmétérol seul

(3) Le p est inférieur à 0,001 par rapport au groupe placebo

(4) Lettre de GSK aux médecins belges du 27 avril 2007

(5) SALPETER SR et all. Meta-analysis: Anticholinergics, but not b-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.