Un nouveau médicament pour arrêter de fumer ! LLG n°54, juin 2007 

En théorie ?

Il s’agit de la Varénicline, un agoniste partiel des récepteurs à l’acetylcholine. La Commission Européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament en septembre 2006 (1).

La structure de la nicotine (amine tertiaire) est analogue à celle de l’acetylcholine, expliquant son affinité pour le récepteur cholinergique (2). Lors de sa liaison à ces récepteurs, la varénicline agit de deux façons : elle agit comme la nicotine (agoniste partiel), ce qui aide à soulager les symptômes de manque, mais elle agit également contre la nicotine (antagoniste) en prenant sa place, ce qui permet de réduire les effets de plaisir liés au tabagisme (1).

Des études animales permettent d’émettre l’hypothèse que la dépendance à la nicotine serait principalement due à cet effet agoniste. L’activation du récepteur cholinergique augmente la libération de dopamine dans le nucleus acumbens et le cortex préfrontal, un effet commun avec de nombreuses substances donnant lieu à un usage abusif. Au cours du sevrage, le taux de dopamine chute et on pense que cette chute est associée au désir obsédant de fumer. La nicotine est un agoniste complet, ce qui entraîne une libération de dopamine proportionnelle à la dose. Avec un agoniste partiel, l’effet n’augmente plus au-delà d’une certaine dose. L’hypothèse physiologique est donc tentante : on espère maintenir un taux de dopamine suffisant pour diminuer l’envie obsédante de fumer, sans atteindre les taux responsables des troubles psychomoteurs (3).

Quelle efficacité en pratique ?

Une récente méta-analyse de la Cochrane (4) fait la synthèse des études actuellement parues sur la varénicline.

5 études comparent l’efficacité de la varénicline au placebo. L’odds ratio pour une abstinence continue durant 12 mois pour la varenicline versus placebo est de 3.22 (IC 95% 2.43-4.27). La varénicline semble efficace versus placebo.

Trois de ces études incluent un groupe expérimentant le bupropion. Par rapport au bupropion, l’odds ratio est de 1.66 (IC 95% 1.28-2.16). Des études complémentaires sont cependant nécessaires avant d’affirmer que la varénicline serait un peu plus efficace que le bupropion.

Il n’y a pas actuellement pas de résultats d’études comparant la varénicline aux substituts nicotiniques (premier choix de traitement pour le sevrage tabagique).

Une étude concerne la prévention des rechutes et compare la varénicline au placebo. L’efficacité de la varénicline dans la prévention des rechutes n’est pas établie.

Les auteurs (4) concluent qu’il est nécessaire d’avoir des études indépendantes de la varénicline versus placebo pour tester ces résultats préliminaires. Il est également nécessaire d’avoir des comparaisons directes avec les substituts nicotiniques et des études complémentaires par rapport au bupropion pour connaître l’efficacité relative de ce nouveau traitement par rapport aux traitements existants.

Quels effets indésirables ?

10.7% des patients traités par la varénicline ont interrompu le traitement en raison d’un effet indésirable en relation avec le médicament (1).Les effets indésirables constatés sont la nausée (légère à modérée), des céphalées, des insomnies, des perturbations de rêves et des symptômes de sevrage (irritabilité et troubles du sommeil) ; ce dernier point suggérant la possibilité d’une dépendance physique à la varénicline. Une éventuelle toxicité cardiaque au long cours n’est pas exclue (incidence des accidents ischémiques et des troubles du rythme plus importante dans les groupes traités) (3). Y penser et déclarer les effets indésirables qui surviennent…

Le rapport de l’EMEA (1) précise que les études effectuées ayant exclu certains groupes de patients (personnes âgées, patients présentant une maladie cardiaque ou pulmonaire ou d'autres pathologies dont la psychose, ainsi que les femmes enceintes), la société se doit de réaliser d'autres études et de surveiller l'utilisation chez ces patients afin de garantir l'identification précise des effets secondaires chez ces patients. De plus le rapport demande une information sur la faisabilité d’une étude évaluant une réduction progressive des doses (tapering) versus une arrêt brutal du traitement en termes d’efficacité.

Que conclure ?

Rien ne permet  d’affirmer que la varénicline est aussi (ou plus efficace) que les substituts nicotiniques, qui restent le premier choix. Les effets indésirables potentiels de la varénicline sont à surveiller. Ils n’ont de plus pas été étudiés chez des patients présentant une pathologie associée.

La varénicline est une nouvelle arme thérapeutique dans le sevrage tabagique, à manier avec prudence. Elle n’est actuellement certes pas un traitement de première intention.

Quelle attitude par rapport à l’arrêt du tabac ?

Le plus important dans l’arrêt du tabac reste l’intervention brève : prendre quelques minutes avec chaque fumeur pour augmenter la motivation à l’arrêt de tous les fumeurs. Cela permet d’arrêter plus tôt, de raccourcir le temps individuel d’exposition et donc de réduire les risques liés au tabac.

Certains arrêteront seuls, sans aide. D’autres consulteront. Les médicaments ne sont alors qu’une partie de l’aide ; le soutien motivationnel comptant pour beaucoup dans la réussite.

Si l’on considère la balance bénéfice/risque individuel pour le fumeur, un traitement bien conduit par substituts nicotiniques restent actuellement le premier choix de traitement médicamenteux. Si l’échec d’un traitement préalable par substituts nicotiniques peut être attribué à une mauvaise conduite du traitement, à un manque d’accompagnement psychologique du fumeur, à un contexte temporel ou social (« ce n’était pas le bon moment » ou à une motivation personnelle déficiente, un nouvelle tentative dans de bonnes conditions devrait être menée avant de passer à un traitement médicamenteux alternatif dont la balance bénéfices/risques reste actuellement moins favorable.

Jeannine Gailly

Références

(1) Rapport européen public d‘évaluation (EPAR) EMEA/H/C/699 www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/champix/H-699-fr1.pdf

(2) Martinet Y, Bohadana A. Le tabagisme, de la prévention au sevrage. Abrégés Masson. 2^ème édition 2001.

(3) La Revue Prescrire. Varenicline. Sevrage tabagique : pas mieux que la nicotine. Rev Prescrire 2006 ; 26 (276) : 645-648.

(4). Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane database of systematic reviews 2007. Issue 1.